瘢痕治疗新进展

颜静怡 夏颖*

作者单位：312000 浙江绍兴 绍兴文理学院医学院（颜静怡）

312000 浙江绍兴 绍兴文理学院附属第一医院（绍兴市人民医院）（夏颖）

瘢痕是在各种组织受到较重损伤时修复的必然结果，各种烧伤、感染、手术、创伤等均可引起瘢痕形成，受各种因素的影响，异常伤口愈合从而导致病理性瘢痕［1］。我国是病理性瘢痕的高发地区，瘢痕也是整形外科常见疾病，除了会影响患者的外观，还可在局部引起瘙痒，疼痛，感染、挛缩等症状，如这些症状在关节处，还可使局部活动受限，甚至影响到患者的日常生活，且较难治愈，易复发［2］。对于增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，临床上已有众多不同的治疗方法，包括外用硅胶敷料，压迫治疗，病灶内注射类固醇及5-氟尿嘧啶，局部外用咪喹莫特和丝裂霉素C、干扰素、博来霉素及手术治疗、冷冻治疗、放射治疗和各种类型激光的应用。但关于治疗标准方案尚无定论，本文对瘢痕治疗最新进展进行综述。

1 瘢痕形成的机制

病理性瘢痕一般分为增生性瘢痕和瘢痕疙瘩两种类型。两者均高出皮面，但前者生长不超过原来损伤组织的范围，且经过一段时间后可随着时间的推移而消退，而后者则呈持续性生长，超过原损伤组织的范围，无法随时间的推移而消退。在触感上，瘢痕疙瘩则更为坚硬，颜色也更深。目前其形成机制尚未完全明确，但通常被认为是由于细胞外基质（ECM）过度生产和沉积所致。ECM 的合成增加被认为与成纤维细胞的过度激活有关，而成纤维细胞的激活则与炎性介质过度表达有关，如转化生长因子-β（TGF-β）表达水平的增高，引起TGF-β/SMAD 信号通路异常调控，导致成纤维细胞活性增加，产生ECM，过多的ECM 被降解和重塑，早期主要成分是Ⅲ型胶原纤维，在重塑过程中变为成熟的Ⅰ型胶原纤维，最终形成瘢痕［3-4］。从组织病理学角度看，增生性瘢痕III 型胶原纤维较多，且排列基本与长轴平行，较为整齐，而瘢痕疙瘩则含有更多的Ⅰ型胶原纤维，排列通常不规则［3］。

2 瘢痕治疗的方法

2.1 激光辅助病灶内类固醇激素注射疗法 病灶内类固醇注射治疗瘢痕的疗效已被广泛证实，目前被认为是临床一线疗法，作用有抑制炎症反应、减少胶原合成、减少黏液基质物质的产生和抑制胶原蛋白降解的胶原酶抑制剂，但其也有一定的不良反应，包括毛细血管扩张、皮肤萎缩和色素减退等［5-6］。开始注射时应在瘢痕边缘和正常皮肤交界处进针，一开始较硬的硬度会导致药物无法充分分散在组织中，也可能引起局部疼痛，而在多次注射使其软化后，则可以直接在中心部位进针［7］。近年来，激光治疗瘢痕因其良好的治疗效果一直备受关注，并提出各种治疗方案，包括使用不同波长和不同类型的激光联合病灶内注射类固醇激素进行治疗。

激光通过在组织中产生热量，引起炎症反应，从而刺激基质金属蛋白酶（MMP）的产生，其可以增加血管通透性，刺激胶原纤维束的分解［8］。点阵激光则通过锁定特定波长的分子，同时制造微孔，即周围围绕健康真皮和表皮组织用于快速再生和修复的一片可控区域［9］，也称为显微热损伤区。点阵激光又可分为非剥脱性（NAFL）和剥脱性。SHIN 等研究指出NAFL 可以诱导胶原溶解和新胶原生成，减少瘢痕纤维化变化，还能有效减少瘢痕的色素沉着和血管变化，当与类固醇激素联合时可以缩短治疗周期，因此可以减少其不良反应的发生，且由于治疗时间的缩短，使得类固醇激素的使用量也有所减少［5］。但理想的治疗参数仍需要进一步的研究，盲目使用高能量进行治疗可能导致烧伤或瘢痕恶化等不良反应。578 nm 溴化铜激光和1,470 nm 二级管激光均属于NAFL，578 nm 溴化铜激光的波长无法被水和血液吸收，因此能将表皮损伤降到最小。SON 等研究显示，578 nm 溴化铜激光对各种血管病变有较好的疗效，因此将瘢痕用578 nm 溴化铜激光进行预处理，可以较好减少由于反复病灶内注射类固醇激素引起的毛细血管扩张，且即使是非类固醇激素引起的毛细血管扩张，578 nm 溴化铜激光也能起到良好的作用［10］。1,470 nm波长可以选择性被水和血红蛋白吸收，尤其是脱氧血红蛋白，但其渗透能力较低［11］。LI 等［12-13］研究认为这一特性可以用于治疗瘢痕，使得其能够针对血红蛋白及周围血管释放出足够的热效应，使得选定区域组织消融及凝固，导致局部组织的溶解和坏死，以此减少瘢痕炎症和感染的发作，减少对瘢痕的营养供应，防止瘢痕形成，但由于1,470 nm 的渗透能力较弱，对较厚的瘢痕疗效可能不佳。点阵CO2激光（fractional CO2laser，FCL）属于剥脱性点阵激光。ALEXANDER 等研究显示，FCL 联合病灶内皮质类固醇注射可以改善瘢痕的长度和高度，但对瘢痕的宽度并无明显改善，且两者联合使用的疗效显著优于单独使用［14］。

2.2 冷冻疗法 冷冻疗法作为一种治疗方案已经在临床中尝试并取得一定的疗效，其分为接触式冷冻手术和病灶内冷冻手术，前者适用于体积很小的瘢痕，而其他的瘢痕均可采用后者进行治疗。HAR-SHAI 等［15］指出接触式冷冻手术常需要1～20 个疗程不等，而病灶内冷冻手术通常只需要1 次治疗即可取得明显成效，且显著减少色素沉着。SALEM 等［16］研究证明经过6 次表面冷冻治疗后，患者瘢痕高度、颜色及柔韧性均有显著改善，但不良反应较强脉冲光（IPL）相比也更为频繁，包括疼痛、水肿以及恢复缓慢。COHEN 等［17］一项前瞻性研究中指出将冷冻疗法与病灶内注射曲安奈德联合进行治疗的效果优于单独使用病灶内注射曲安奈德治疗，表明病灶内注射曲安奈德可能在冷冻疗法导致血管损伤和组织坏死的基础上通过抑制与组织坏死相关的炎症，同时防止随后的纤维化反应来对瘢痕疙瘩的治疗产生协同治疗的效果。SCHWAIGER 等［18］应用人体皮肤快速光学成像系统和超声客观评估直接冷冻后病灶内注射曲安奈德治疗瘢痕疙瘩的疗效，结果显示治疗后瘢痕疙瘩的高度和体积均有显著减少。MUTHANNA 等［19］报道1 例使用开放喷雾冷冻疗法治疗的耳垂瘢痕疙瘩，经过3 次治疗后，患者右耳垂瘢痕疙瘩厚度减少100%，随访5 年无复发，证明冷冻疗法对瘢痕疙瘩的疗效。WESHAHY 等［20］研究认为，病灶内冷冻手术较表面冷冻相比可以将最大强度的低温直接作用到深层组织，该方法可以直接将最大的冷强度转移到基底上，从而减少表面反应，还可以将原本纤维组织转变为对类固醇注射更有反应的新近瘢痕或肉芽组织，使联合注射发挥更好的作用。ZOUBOULIS 等研究指出冷冻手术对瘢痕疙瘩是有效且安全的，添加类固醇激素对早期（＜2 年）小瘢痕的治疗无明显改善作用，但在≥2年或较大的瘢痕治疗中，仍旧推荐使用联合治疗的方法［21-22］，病灶内冷冻的方式则可以进一步减少如色素减退等的不良反应，并缩短治疗的整体时间，而要实现其最佳效果则必须使整个病变及其边缘5 mm 的健康皮肤冻结［23］。但病灶内冷冻的最佳时长还需进一步探索，需要根据患者的具体情况选择个体化的治疗方案。

2.3 手术切除后辅助放疗 在治疗瘢痕时如单纯使用手术切除的方式复发率较高，且预后与手术的方式相关，OGAWA等［24］研究表明，降低皮肤张力可以防止瘢痕的发生和复发，因此在手术切除过程中使用皮下或筋膜减张缝合或使用皮瓣的方法可以更有效减少瘢痕的复发。GOLD 等研究指出在手术后进行辅助放射治疗有助于降低瘢痕的复发率，常见方法有电子束照射、近距离放射治疗和X 线照射治疗等［25］。FUENMAYOR 等［26］对14 例使用手术切除加高剂量近距离放射治疗耳垂瘢痕疙瘩的患者进行了回顾性研究，证明该治疗方案是安全有效的。WANG 等［27］对58 例瘢痕疙瘩患者进行术后立即低剂量电子束放疗的治疗方案，结果显示复发率有所改善，可以较好控制局部瘢痕疙瘩。MILES 等对手术切除辅助放疗治疗胸部瘢痕疙瘩的研究进行系统性分析，发现在12 项研究的400 例胸部瘢痕疙瘩中，治疗复发率为22%，在术后1～3 d 进行辅助放疗对降低瘢痕复发率的影响最大［28］。HSIEH 等对瘢痕疙瘩切除后放疗的Meta 分析中显示，术后24 h 后使用电子束治疗复发率明显低于术后24 h 内治疗，但在近距离放疗组和X 线组无差异［29］。有研究显示较高的放射剂量与减少复发率相关，提高放射剂量可以有效减少瘢痕疙瘩的复发率［30］。而在OGAWA 等［31］另一项研究中认为目前电子束照射是瘢痕疙瘩术后最有效、最安全的放疗方法。

2.4 富含血小板血浆（PRP） PRP 是将患者体内的血液抽出并使用离心的方法制成的自体血浆制品，其内包含多种生长因子，包括血小板衍生生长因子（PDGF）、转化生长因子（TFG）、血管内皮生长因子（VEGF）和胰岛素样生长因子（IGF）等。这些成分可以促进细胞及组织分化、增殖和再生［32-33］。SCHOENBERG 等研究指出在痤疮瘢痕的微针治疗中联合PRP 可以减少术后红斑及水肿的发生［32］。HESSELER等研究认为在治疗中应用PRP 可以减少痤疮瘢痕微针及激光术后红斑、水肿、疼痛等不良反应的发生［33］。ALSER 等研究指出PRP 可以改善手术瘢痕，有助于伤口愈合，且在与自体脂肪移植联用时提高脂肪组织的存活率［34］。DAI 等［35］研究对50 例增生性烧伤瘢痕患者进行回顾性分析，结果显示点阵CO2激光联合PRP 组的温哥华瘢痕量表（VSS）和北卡罗莱纳大学4P 瘢痕量表（UNC4P）评分均低于单独点阵CO2激光组，提示前者可全面改善瘢痕。NAM 等［36］在一项增生性瘢痕的体外研究中，推断PRP 可以通过触发TGF-β1 信号的负反馈机制，从而减少结缔组织生长因子（CTGF）的产生，而CTGF 水平的降低有助于改善增生性瘢痕。NEINAA 等［37］将60 例瘢痕疙瘩患者进行对比研究，结果显示局部注射A 型肉毒素（BTX-A）组和PRP 组较局部注射曲安奈德组的VSS显著改善，局部注射PRP 对瘢痕疙瘩的治疗是安全有效的，且在对BTX-A 组和PRP 组的免疫组化中显示治疗后的瘢痕疙瘩组织中CTGF 表达均明显降低，提示PRP 可能通过下调CTGF 介导瘢痕疙瘩的消退。HEWEDY 等［38］研究中指出PRP有提高病灶内注射类固醇激素治疗瘢痕疙瘩的效果，同时可以减少如萎缩、色素减退等副作用的发生率。

2.5 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB） TGF-β 异常信号不断在纤维化和炎症疾病中被检测到，FANG 等研究证实骨髓和局部皮肤组织缺少血管紧张素转换酶（ACE）时小鼠形成的瘢痕面积更小，宽度更窄，在小鼠瘢痕模型中，缺乏骨髓和局部皮肤组织的ACE 可以使得白细胞减少，减少炎症反应，且降低伤口愈合过程中TGF-β1 和肿瘤坏死因子（TNF-α）的表达，从而抑制瘢痕的形成［39］。在另一项小鼠模型实验中指出降低组织纤维化的发展可归因于TGF-β1，其传递信号有两种途径，包括典型通路TGF-β1/SMAD2/3 通路和非典型TGF-β1/TAK1（转化生长因子β 激活激酶1）通路，ACEI 可以降低成纤维细胞增殖和胶原蛋白表达，通过抑制上述两条通路，抑制SMAD2/3和TAK1 的磷酸化，使得TGF-β1 表达减少，从而抑制瘢痕形成［40］。DEMIR 等［41］在兔耳模型实验中比较手术当天和瘢痕形成后的第28 天及第40 天口服依那普利、坎地沙坦和病灶内使用类固醇激素的效果，在瘢痕隆起指数（SEI）上三组均明显降低，依那普利及类固醇组对SEI 的影响相似，优于坎地沙坦组，且在第28 天时，依那普利组较其他组充血肿胀程度低，但在第40 天时，类固醇组肉眼观察效果最佳，较其他组更平滑、柔软。ZHENG 等［42］在建立的小鼠动物模型中应用自制的雷米普利尿素乳膏和氯沙坦尿素乳膏进行治疗，并在皮肤切除后的第30 天进行效果测量，应用雷米普利和氯沙坦后瘢痕宽度明显变窄，且成纤维细胞减少，ECM 也有明显的减少，但两组间无明显差异。雷米普利和氯沙坦对瘢痕的形成具有一定的抑制作用，采用乳膏方式则可以降低口服ACEI 及ARB 带来的不良反应，由于乳膏无创的优点，也可以在一定程度上提高患者的依从性。

3 小结

瘢痕已经成为整形外科需要解决的难题之一，且在其他交叉学科中也越来越受到重视，对瘢痕机制的探索不断深入的同时，治疗方案也变得越发复杂及多样，而由于缺少标准化的方案，使得瘢痕治疗仍旧较为困难。现可用于治疗瘢痕的方法正在进一步被扩大，包括上述针对TGF-β1 信号通路的治疗方案，越来越多新的有前景的治疗方法正在被提出，但由于缺乏大量高质量的研究来评价不同治疗方式之间的疗效，以及在研究时评估工具的不一致，仍旧无法量化评价各种不同瘢痕及混合性瘢痕的疗效。因此瘢痕的治疗方案及其中细节仍需要进一步研究，且由于瘢痕的个体差异较大，受种族及遗传等各方面的影响，在制定治疗方案时还应根据患者自身年龄、皮肤状况等多因素定制个体化治疗方案。