EGFR罕见突变非小细胞肺癌患者的临床疗效分析

朱仔丹 惠开元 王 梅 胡晨曦 刘 毅 蒋晓东

（1 扬州大学医学院，江苏 扬州 225000；2 灌南县第一人民医院肿瘤科，江苏 连云港 222500；3 连云港市第一人民医院肿瘤精准医学实验室，江苏 连云港 222000；4 连云港市第一人民医院病理科，江苏 连云港 222000；5 连云港市第一人民医院肿瘤科，江苏 连云港 222000）

近年来，肺癌是我国肿瘤患者死亡的主要原因[1-3]。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌总数80%以上[4]。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）在肺癌特别是在NSCLC中扮演重要角色[5]。EGFR突变主要表现为编码酪氨酸激酶结构域的18-21外显子的点突变、缺失、插入突变等[6-7]。常见的19外显子缺失、21外显子L858R突变占EGFR突变的80%～90%，称为经典突变或敏感突变[8]。而其他类型的突变，如18外显子G719X、20外显子插入、20外显子S768I、21外显子L861Q以及复合突变等，占EGFR突变的10%～15%，称为罕见突变或少见突变[9-10]。复合突变定义为至少包含1个以上罕见突变的突变组合。多项研究表明，经典突变患者的标准一线治疗是酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）[11-12]。而罕见突变因其低发病率和既往检测方法的落后，这类患者的个体化治疗并未得到人们的关注。然而，已有研究证实罕见突变与NSCLC患者的不良预后有关[13]。下一代测序（next-generation sequencing，NGS）和液体活检等检测技术的迅速发展使罕见突变能够被更灵敏地识别[14]。但与经典突变相比，临床对罕见突变的特点知之甚少，缺乏这些突变的临床数据，缺乏有效的治疗策略。随着肺癌发病率提高以及耐药现象的发生，罕见突变患者的治疗越来越受到人们的关注，为了更好地了解EGFR罕见突变患者的临床疗效，开展了本次研究，具体内容如下。

1 资料与方法

1.1 方法 在连云港市第一人民医院收集所有经EGFR基因检测患者的突变类型，共2 113例，因T790M为耐药突变，收集过程中无法区分患者是原发耐药还是使用TKI治疗后出现继发耐药，此研究中单一突变将T790M排除。在排除重复项及T790M突变后，共纳入1 790例。其中阴性病例1 019例，阳性病例771例，再将阳性病例按照经典突变、罕见突变分组，经典突变690例，罕见突变81例，罕见突变中单一罕见突变60例，复合罕见突变21例。从电子病历系统中收集所有突变患者的性别、年龄、吸烟史、病理、分期等临床病理资料。通过在病历系统中或电话随访收集罕见突变患者的治疗方法。并收集患者治疗前及治疗过程中相关实验室及影像学资料。本研究经连云港市第一人民医院伦理委员会批准，按照《赫尔辛基宣言》的伦理原则进行。纳入标准：经组织学检查证实为NSCLC患者，并已经完成了EGFR检测；患者按照疗程规律接受治疗；根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST1.1版），患者至少有1处影像学可测量病灶；患者具有完整的临床资料，且生存期≥3个月。

1.2 观察指标 分析罕见突变发病率以及不同罕见突变构成比，罕见突变临床病理特征，不同治疗方法及不同突变类型对患者治疗的影响。

1.3 统计学方法 本研究所有数据均使用SPSS 26.0统计分析软件。用描述性统计估计罕见突变频率。连续变量对比使用t检验，分类变量（性别、年龄、吸烟史、病理类型、分期）应用χ2检验，当理论频数＜5时用Fisher精确检验。生存分析采用Kaplan-Meier法来估算患者接受治疗后进展时间，得出PFS。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1EGFR罕见突变与临床相关性分析 经χ2检验分析EGFR罕见突变与临床相关性，性别、年龄分段、病理及分期差异均无统计学意义（P＞0.05），吸烟史差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 总的罕见突变一线化疗及一线靶向治疗后PFS 总的罕见突变患者中，接受一线化疗ORR和DCR均高于一线靶向治疗，差异无统计学意义（P＞0.05）。接受一线化疗的mPFS长于接受一线靶向治疗的患者，差异无统计学意义（P＞0.05），见图1。

图1 总的罕见突变一线化疗及一线靶向治疗后PFS

2.3 单一罕见突变一线化疗及一线靶向治疗后PFS 单一罕见突变患者中，接受一线化疗与靶向治疗的ORR、DCR差异无统计学意义（P＞0.05），mPFS差异有统计学意义（P＜0.05），见图2。

图2 单一罕见突变一线化疗及一线靶向治疗后PFS

2.4 单一罕见突变和复合突变一线靶向治疗后PFS 单一罕见突变患者和复合突变患者接受一线靶向治疗的ORR、DCR差异无统计学意义（P＞0.05），mPFS差异有统计学意义（P＜0.05），见图3。

图3 单一罕见突变和复合突变一线靶向治疗后PFS

3 讨论

在771例EGFR突变NSCLC患者中，81例患者发生了罕见突变，突变发生率与既往研究报道的罕见突变患病率在1.0%～18.2%一致[9]。因本研究中大部分患者是通过实时荧光定量PCR方法进行EGFR检测，然而，PCR检测方法具有局限性，相比NGS可能无法检测到更多罕见突变类型，因此会导致罕见突变发病率较低。本研究中单一罕见突变患者接受一线化疗对比一线TKIS治疗可以获得更长的mPFS。本研究中一线EGFR-TKIs治疗总罕见突变患者的ORR和mPFS分别为20%和5.2个月，但mPFS相比较短，这可能与本研究中未将20ins排除在外有关。在Baek等[15]的研究中复杂突变中经典和罕见突变组合接受TKIs治疗后的mPFS为7.4个月，罕见和罕见突变组合的中mPFS为5.1个月，而本研究中复杂突变接受TKIs治疗后的mPFS为12.4个月，考虑可能与本研究中未将复杂突变分组比较及样本量少有关。

综上所述，在EGFR突变患者中罕见突变的发生可能与吸烟有关，单一罕见突变患者中对比一线化疗与靶向治疗，化疗可获得更长的PFS。复合突变患者及单一突变患者分别接受一线靶向治疗后，复合突变可获得更长的PFS。未来需要更大的样本量将一、二、三代TKIs分别与化疗疗效对比分析，以及将不同罕见突变亚型进行分组疗效分析，旨在为这类患者寻求更合适的治疗方法。