关于戈勒姆病的研究进展

张印恩，于欢欢，王键龙，胡斌，曾诚，林文哲，徐瑞轩，焦建宝

(1.河北大学附属医院，河北 保定 071000；2.河北大学临床医学院，河北 保定 071000)

戈勒姆病是由Gorham和Stout在1955年的一项报告中首次提出，在此报告中，他们首次将大规模骨溶解与血管瘤病联系起来[1]。戈勒姆病是一种罕见的综合征，其特征是影响一块或多块骨头的大量溶解，并以骨淋巴管替代。戈勒姆病又称消失性骨病或大块骨溶解，该综合征在Hardegger分类中被认为是IV型骨溶解[2]。戈勒姆病的骨科临床特征取决于受影响的骨骼，虽然每一块骨头都可能受累，但是肋骨、脊柱、骨盆、颅骨、锁骨和颌骨是最常见的受累骨。戈勒姆病典型症状包括受累部位肿胀、疼痛、功能损害和骨溶解，而戈勒姆病的并发症例如乳糜胸等可威胁患者的生命[3]。由于戈勒姆病的发病率较低，在全世界范围内极为罕见，因此戈勒姆病的临床研究较少，病因与发病机制尚不明确。本文对戈勒姆病的病因、临床特点、影像学检查、诊治进行综述。

1 发病机制

戈勒姆病的病因及发病机制目前尚不清楚。近些年研究指出戈勒姆病的发病机制有三个基本特征，即破骨细胞的作用、血管与淋巴管的生成和成骨细胞的功能。

1.1 破骨细胞的作用

破骨细胞数量的增加与骨溶解关系密切。Devlin等[4]为研究破骨细胞在戈勒姆病中的作用，对一例戈勒姆病患者进行了研究。他们首先测试了戈勒姆病患者血清对正常人骨髓培养中破骨细胞样多核细胞(multinucleated cells，MNC)形成的影响，该血清在治疗早期和骨溶解稳定后采集。结果显示戈勒姆病患者血清与正常人血清相比，显著增加了MNC在培养物中形成的数量。将戈勒姆病患者进行一系列的治疗之后，再次收集戈勒姆病患者血清，结果显示与正常人血清相比，MNC的数量没有明显增加。进一步研究指出，戈勒姆病患者未经治疗时血清中IL-6水平升高，为正常范围上限的7倍，经进一步治疗后，IL-6水平降至预处理值的1/4。而在正常人骨髓培养中加入IL-6中和抗体可以有效地阻止戈勒姆病患者血清中MNC数量的增加，证实了戈勒姆病患者的骨吸收是由于破骨细胞活性的增强，而IL-6可能在戈勒姆病患者骨吸收增加中发挥作用。

Hirayama等[5]为确定戈勒姆病中破骨细胞数量和骨溶解增加的细胞和体液机制，将一名戈勒姆病患者作为试验组，将一名年龄、性别相仿的正常人作为对照组，研究2组循环破骨细胞前体数量和其对破骨因子的敏感性，并用巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)(25 ng/mL)和核因子κB受体激活蛋白配体(receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)(30 ng/mL)培养单核细胞，根据TRAP(+)和VNR(+)多核细胞的形成和腔隙吸收的程度评估破骨细胞的形成。结果显示，戈勒姆病中循环破骨细胞前体相对于对照组的比例没有增加，但腔隙吸收在戈勒姆病单核细胞培养中始终更大。当单核细胞与IL-1b(1 ng/mL)、IL-6/sIL-6R(100 ng/mL)和TNF-α(10 ng/mL)共孵卵时，戈勒姆病中破骨细胞的形成增加。在有戈勒姆病血清的对照单核细胞培养中，也发现破骨细胞分化和骨吸收增加，证实了戈勒姆病中破骨细胞形成的增加不是由于循环破骨细胞前体数量的增加，而是由于这些前体对促进破骨细胞形成和骨吸收的体液因子敏感性的增加。

上述这两项研究都证实了除活性外，体液因子在促进破骨细胞形成和破骨细胞存活方面的基本作用。但是，Gorham等[1]在溶骨区活检时并没有找到破骨细胞。因此关于破骨细胞在戈勒姆病中的作用现在仍存在争议，需要更多病例来进行研究。

1.2 血管与淋巴管的生成

血管与淋巴管的生成导致戈勒姆病的机制可能是充满液体的淋巴管生长不受控制，通过机械地挤压骨骼导致骨溶解。淋巴管内皮细胞分泌的生长因子可能影响破骨细胞和成骨细胞的活性[6]。Wang等[7]为研究淋巴内皮细胞是否影响破骨细胞导致小鼠戈勒姆病骨溶解表型而检测小鼠淋巴内皮细胞对共培养破骨细胞形成的影响，他们将淋巴内皮细胞注射到小鼠的胫骨，并在X射线和显微CT扫描中观察到大量骨溶解。小鼠胫骨内注射淋巴内皮细胞后，血清和骨髓血浆中M-CSF蛋白水平显著升高，证实了淋巴内皮细胞通过产生高水平的M-CSF促进破骨细胞的形成和骨吸收，并提出阻断M-CSF信号通路可能是治疗戈勒姆病的一种新的治疗方法。

1.3 成骨细胞的功能

成骨细胞和破骨细胞的平衡活动维持着骨质量的平衡。硬化蛋白是骨量和成骨细胞分化的负调控因子，与成骨细胞活性受损有关。Wijenayaka等[8]为验证硬化蛋白具有分解代谢活性的可能性而处理了人原代前骨细胞培养，并测量了其对前分解代谢基因表达的影响。结果显示，在成骨细胞谱系细胞中，硬化蛋白可以下调骨保护素mRNA表达，证实了硬化蛋白可能通过促进破骨细胞的形成和骨细胞的活性，以一种RANKL依赖性的方式发挥分解代谢作用。Xiong等[9]在一项低密度脂蛋白受体相关蛋白4(low-density lipoprotein receptor related protein 4，Lrp4)如何在体内调节骨质量稳态的研究中指出，在成骨细胞系细胞中Lrp4缺失突变或特异性突变增加了皮质和小梁骨量，这与骨形成升高和骨吸收受损有关，成骨细胞系细胞中Lrp4功能的丧失增加了血清中硬化蛋白的水平，硬化蛋白是与Lrp4相互作用的骨量动态平衡的关键因素，证实了Lrp4作为硬化蛋白受体抑制Wnt/β-catenin信号传导和骨形成，确定Lrp4在骨量稳态中发挥关键作用。

2 临床表现

戈勒姆病在人1个月至75岁均可发病，但更倾向于年轻患者，戈勒姆病患者年龄一般都小于40岁，平均发病年龄为25岁[6-10]。在一些病例中，戈勒姆病患者常有外伤史[11]，但在Momanu等[12]所研究的病例中，戈勒姆病患者没有外伤史，且发病年龄在20岁之前。有报道戈勒姆病发病更偏向男性[13]，但也有报道该病无性别差异[3]。由于戈勒姆病病例较少，目前关于戈勒姆病性别偏好还没有达成共识。戈勒姆病的症状包括受累肢体的局部疼痛、肿胀、无力和功能损害、呼吸窘迫和衰竭、神经缺损、畸形和瘫痪。戈勒姆病早期症状无特异性，常表现为轻微疼痛，常常被患者所忽视，当戈勒姆病进入晚期时通常累及椎体，这时戈勒姆病患者在出现一系列椎体症状时才开始治疗[14]。戈勒姆病的骨科临床特征取决于受影响的骨骼，虽然每一块骨头都可能受累，但30%的病例发生在颌面部区域，其中大多发生在下颌骨[15]。除此之外，锁骨、肋骨、颈椎、骨盆和股骨也是戈勒姆病的好发部位，当戈勒姆病患者发生C7椎体病理性骨折，可表现为骨痛、乏力、肌痛、发热综合征和上肢不完全运动障碍[16]。当涉及肩胛骨、肱骨或股骨时，患者表现为疼痛，活动受限，肌肉力量逐渐丧失。Di等[17]最新研究表明，戈勒姆病患者首先症状可表现为浆液性积液，并认为这可能是该疾病的一种新的表型。淋巴管畸形影响纵隔可导致心包积液或形成纵隔肿块，此外，皮肤畸形、胸腔积液、脑脊液漏和乳糜胸也是戈勒姆病常见的症状[18-24]。胸腔积液和乳糜胸常常因淋巴管生成性侵犯扩展到胸膜腔或胸导管时形成。乳糜胸是戈勒姆病最常见的并发症，患病率高达25%，并发乳糜胸的戈勒姆病患者通常会随之出现呼吸衰竭，可能导致戈勒姆病患者因此丧命。乳糜胸患者的死亡结局约为43.6%[3]，因此戈勒姆病合并乳糜胸时应该积极治疗。

戈勒姆病的临床表现早期缺乏特异性，临床表现一般与累及的骨部位有关，从而表现出与受累骨质所相关的症状，当并发乳糜胸时，常常提示病情危重、预后不良，严重可危及患者生命，需要积极治疗。

3 戈勒姆病的诊断标准

Heffez等[25]建立了一套戈勒姆病的诊断标准，此标准主要由8部分组成，即活检显示血管瘤组织或纤维结缔组织；无细胞异型性；极少或无成骨细胞反应，无营养不良性钙化；渐进的局部骨吸收证据；病变无溃疡，不引起皮质扩张；无内脏受累；溶骨影像学模式；负遗传性、代谢性、肿瘤性、免疫性和感染性病因[26]。除上述标准外，其他类型的特发性骨溶解也应排除：即显性传递的遗传性多中心骨溶解；遗传性多中心骨溶解伴隐性传递；非遗传性多中心骨溶解伴肾病；温彻斯特综合征(4型)[27]。

戈勒姆病的诊断本质上是一种排除性诊断，只有在彻底生化筛查和排除感染性、肿瘤性和创伤性疾病后才能作出诊断。

4 影像学表现

影像学检查如X光、CT和MRI也是作出诊断的必要条件，就算是没有明确的影像学诊断提示戈勒姆病，也可以排除一些其他疾病。Yoo等[27]在一项回顾性分析研究中根据影像学表现将戈勒姆病分为四个阶段，即第一阶段有髓内和皮质下的透射线灶；第二阶段他们聚集并延伸到骨的周围；第三阶段出现皮层侵蚀和邻近软组织侵犯；第四阶段受累骨碎片消失。

4.1 X线

X线价格低廉，可以直观地看到骨折与骨缺损等现象。戈勒姆病早期X线表现常无特异性表现，仅仅表现为骨质疏松征象，在髓内和皮质下可见透射线灶。当戈勒姆病进展到晚期，可出现骨量减少、骨折等征象，最后图像上可显示骨消失[28]。

4.2 CT与PET-CT

CT扫描不仅可以确定骨溶解的定位，还可以显示骨溶解的范围。虽然骨溶解边缘的血管形状的缺陷可以从CT上显示，但大多数不是戈勒姆病诊断的特征[29-30]。Papadakis等[31]对1例戈勒姆病患者使用18F-FDG和18F-NaF进行PET-CT扫描，结果显示受累肩胛骨残余上部未显示18F-FDG摄取，但显示18F-NaF活性显著增加。此外，在右侧后肋骨可见强烈的18F-NaF活动，表明18F-NaF-PET-CT技术在戈勒姆病诊断中存在价值。Hou等[32]回顾性研究纳入了9例怀疑有罕见淋巴疾病的患者，其中包含戈勒姆病患者3例，并用99mTc-ASC淋巴显像和PET-CT来对患者病变进行评估，证实99mTc-ASC淋巴显像和PET-CT对于戈勒姆病的评估是有效的。除此之外，CT对于乳糜漏等并发症也有一定的筛查意义。

4.3 MRI

MRI可清晰显示骨内血管和淋巴管，并且在活动性骨溶解区增强，此外，MRI可以检测是否有软组织受累。成人戈勒姆病的MRI表现为T1加权像低信号，T2加权像高信号，而在10岁以下的戈勒姆病患者中，T1加权像则为高信号，这可能是由于脂肪骨髓置换与皮下脂肪的原因从而导致了这样的现象[33-34]。

4.4 骨显像

骨显像主要显示淋巴和血管增生增加的区域摄取增加，消失骨的溶骨区域摄取减少。Alves等[35]对1例48岁戈勒姆病患者进行了形态学影像学检查、骨闪烁显像、99mTc(V)-DMSA SPECT-CT等检查，这些检查共同给出了戈勒姆病的明确诊断。这是有史以来第一例99mTc(V)-DMSA SPECT-CT发表的病例，证实了99mTc(V)-DMSA SPECT-CT在戈勒姆病的诊断和疾病的评估中的有效性。

5 治疗

由于戈勒姆病比较罕见、病例极少，因此没有标准的治疗方案。目前在针对戈勒姆病治疗所进行的临床试验中，有药物治疗、放射治疗、手术或联合治疗。

5.1 药物治疗

戈勒姆病的药物治疗包括：西罗莫司、双膦酸盐、干扰素、曲美替尼、普萘洛尔、钙盐、维生素D、唑来膦酸、环磷酰胺、氟尿嘧啶、鲑鱼降钙素、阿仑膦酸钠[36-37]。

M-TOR抑制剂西罗莫司是一种大环内酯类抗生素，其作用是通过抑制mTOR阻断IL-2信号通路，从而抑制细胞增殖和血管生成。Liang等[38]让1例1岁男性戈勒姆病患者连续2年口服西罗莫司，口服剂量20 mg/kg，结果男孩疾病恢复得很好，没有其他进行性骨损伤，并且小男孩的日常活动、成长和同龄人一样，证实西罗莫司对戈勒姆病的有效性。Forero Saldarriaga等[39]让1例33岁男性戈勒姆病患者服用西罗莫司1 mg，每天2次，连续服用18个月，结果该男子症状得到改善，影像学表现稳定，证实了西罗莫司对戈勒姆病的治疗有效。但Rössler等[40]调查表明，服用西罗莫司的患者存在严重不良事件风险，包括致命后果。这凸显了密切随访这些患者的重要性以及进一步临床研究的必要性，以确定西罗莫司的安全性、不同患者群体中严重不良事件的发病率以及最佳的用药方案。

双膦酸盐具有抗溶骨活性，抑制破骨细胞导致的骨溶解。干扰素α-2b可以减少血管生成引起的骨溶解。Schneider等[41]回顾性分析6例戈勒姆病患者使用双膦酸盐治疗的效果，结果显示5例戈勒姆病患者在双膦酸盐的治疗下20个月后达到了稳定的疾病状态，证实了双膦酸盐治疗戈勒姆病效果良好。Elera-fitzcarrald等[42]在一篇案例报道中表明双膦酸盐可单独或与干扰素联合使用，他们的协同作用导致了一个强大的抗血管生成治疗。Ramaroli等[23]报告了1例戈勒姆病合并乳糜胸的患者，在17个月大时使用干扰素α-2b(1 000 000 U/m2，每天皮下注射)，2岁零7个月时在使用干扰素α-2b的基础上添加静脉注射双膦酸盐(1 mg/kg)，2种药物联用至患儿7岁时，患儿骨骼病变接近完全消退，表明干扰素和双膦酸盐治疗使骨骼病变接近完全消退。Stroh等[43]对1例66岁女性戈勒姆病伴左眼突出的患者使用双膦酸盐和血管内皮生长因子抑制剂治疗，结果病情稳定。以上多项临床实验均证明双膦酸盐对于治疗戈勒姆病有效，但是关于双膦酸盐治疗的剂量、频率和持续时间则有不同的报道[44]。双膦酸盐联合其他药物例如干扰素α-2b、血管内皮生长因子等联合治疗也有不错的疗效，有望广泛在临床上使用。

曲美替尼是一种生物靶向治疗药物，Homayun-Sepehr等[45]为了研究过度活跃的KRAS信号通路对淋巴系统发育的影响，在iLECKras小鼠淋巴系统中表达了一种活跃的KRAS (p.G12D)，发现iLECKras小鼠在骨骼有淋巴管。除此之外，他们分析了曲美替尼对iLECKras小鼠淋巴瓣退化的影响，指出曲美替尼在iLECKras小鼠中抑制了这种现象，证实了KRAS体细胞激活突变可能与戈勒姆病相关，并提示曲美替尼可能是一种有效治疗戈勒姆病的药物。

除了上述药物外，普萘洛尔、钙盐、维生素D等药物均被证实对治疗戈勒姆病有效，但目前还没有标准的用药方案，因此戈勒姆病的用药有待于进一步研究。

5.2 放射治疗

放射治疗可能通过抑制内皮细胞增殖来阻止骨溶解的进展，适用于不适合手术的难治性或有症状的病例。Heyd等[46]向230家德国放射治疗机构分发了问卷，以评估放射治疗对戈勒姆病患者的疗效。结果显示77%～80%戈勒姆病患者疾病进展得到缓解，并推荐总放射计量为30～45 Gy。Roy等[47]对1例27岁女性戈勒姆病患者进行42 Gy为总剂量放射治疗，患者对放疗耐受良好且症状有所改善，并建议用适形放疗技术(调强放疗或质子治疗)治疗难以手术和内科治疗的颅底戈勒姆病。但Mavrogenis等[48]指出放射治疗可诱导肉瘤，以骨肉瘤、纤维肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤最为常见。因此，放射治疗后的戈勒姆病患者应长期随访，关注放疗后期的不良反应，防止放射后肉瘤形成或其他并发症发生。

5.3 手术

在戈勒姆病中，手术主要用于治疗并发症，当戈勒姆病患者出现颅内压升高或乳糜胸则需要手术干预，手术可以切除受影响的骨组织，然后使用骨移植、假体或两者同时进行重建。Kin等[33]对1例22岁的颈椎压缩性骨折男性戈勒姆病患者行颈胸融合治疗，有效解决了患者颈椎不稳定并防止了神经功能缺损。Krishnan等[49]对1例12岁女性戈勒姆病患者行多节段椎弓根螺钉和匹配的人类白细胞抗原同种异体移植进行了背、腰、骨盆融合，且术后接受特立帕肽注射、双膦酸盐和西罗莫司治疗，4年后病情得到改善。当患者出现胸腔并发症如轻微胸腔漏液、乳糜胸时，可用胸腔引流术、胸膜切除术、胸膜固定术、胸导管结扎或栓塞进行治疗[50-51]。面对不同部位的病变，骨水泥增强术、自体髂骨移植和逆行全肩关节置换术等手术方法均安全有效[52-53]。

对于戈勒姆病，临床上并不是单独采取手术来治疗，而是通过内科联合外科综合治疗，以达到最佳治疗效果。

6 展望

目前，戈勒姆病的病因及发病机制尚不清楚，早期缺乏特异的临床表现，诊断标准也尚未形成共识。虽然现在的内外科治疗与放疗可以在一定程度上缓解戈勒姆病的进展，但是仍然没有最佳治疗方案来预防乳糜胸等一些致命的并发症。因此，进一步研究是十分有必要的，研究应集中于病理生理机制，以获得更深入的见解，给患者最合适的治疗。目前各种新兴联合治疗方案有着一定的疗效，但临床样本量较少，因此国际合作是可取的，以此来增加研究的样本量，促进人类对这种疾病的理解，指导临床对此种疾病的治疗。