凉血化瘀方佐治糖尿病视网膜病变血热瘀阻证临床疗效及相关机制探讨

杜蕊，邢敏艳

（西安市第一医院，西安 710000）

糖尿病主要是由于机体胰岛素代谢功能异常，从而导致全身系统出现器质性病变或功能性改变，主要涉及机体神经、微循环以及血管等。糖尿病视网膜病变（DR）是机体在高糖环境下出现的血管微循环障碍的重要并发症之一，目前关于DR 的具体发病机制尚未阐明，一般认为其发病原因主要为毛细血管改变、糖脂代谢紊乱以及血液瘀滞，引发视网膜循环障碍[1]。在眼动脉中，视网膜动脉是视网膜重要的终末血管，视网膜动脉循环障碍将导致血液出现低流速、高阻力现象，从而激活视网膜氧化应激、炎性反应等途径，加重微循环病变而损害视力[2]。DR 的疾病进展过程主要包括血管瘤形成、黄斑水肿、新生血管直至后期累及视网膜，最终引发患者失明，对患者的生活质量造成严重影响，因此对DR 的早期治疗及时阻断疾病进程尤为重要[3]。羟苯磺酸钙是一种血管保护剂，在遏制病情进展上具有一定效果，但并不理想，且不良反应较大，不适合长期治疗。中医中糖尿病属于“消渴病”，将DR 定义为“消渴目病”，认为其主要病机为因虚致病、精血亏虚，患者以阴虚为本，燥热为标，多为“血热瘀阻证”[4-5]。为了进一步提高糖尿病视网膜病变的临床治疗疗效，本研究探讨分析凉血化瘀方佐治糖尿病视网膜病变临床疗效及相关机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2019 年3 月—2020 年3 月西安市第一医院收治的DR 患者89 例，按照随机数字表法将患者随机分为观察组45 例、对照组44 例。经比较，两组患者临床资料差异无统计学意义（P＞0．05），见表1。研究经西安市第一医院伦理委员会审批（HN-LL-YWST-201910）。

表1 两组患者临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical data of patients between the two groups例

1.2 纳入标准与排除标准 纳入标准：1）参照《眼科学》[6]中糖尿病视网膜病变相关诊断标准，同时经荧光血管造影、眼底检查等确诊为DR。2）均为单眼病变患者。3）DR 分期Ⅰ～Ⅲ期。4）年龄45～75 岁。5）根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》中血热瘀阻证相关诊断标准[7]，主症：目睛干涩、视物昏花、面色晦暗、五心烦热、口干咽燥；次症：舌体胖大、舌质暗红少津、或有瘀斑瘀点，脉细数，或脉涩。6）患者自愿签署知情同意书。

排除标准：1）合并严重肝、肾功能异常。2）哺乳期或妊娠期女性。3）合并严重白内障、葡萄膜炎、新生血管性青光眼等其他眼部疾病。4）治疗依从性差的患者。

1.3 研究方法 两组患者均接受基础性治疗，包括给予患者糖尿病健康教育、糖尿病饮食以及降血糖药物控制血糖。对照组患者给予羟苯磺酸钙胶囊（江苏万高药业股份有限公司，H20203548）口服，500 mg/次，每日2 次。观察组在对照组基础上给予凉血化瘀汤治疗，组方：夏枯草30 g，天花粉15 g，赤芍12 g，玄参12 g，丹参10 g，天冬10 g，麦冬10 g，牡丹皮10 g，生地黄10 g，川芎10 g，三七粉3 g（冲服）。水煎服，每日1 剂分早晚服用。两组患者均以治疗3 个月为1 个疗程，两组均完成1 个疗程的治疗。

1.4 观察指标

1.4.1 糖脂代谢指标检测 分别于治疗前后采用日立7600 生化仪对患者血糖指标[空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 h PG）]、血脂指标[高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC）]进行检测；糖化血红蛋白（HbA1c）以全自动高效液相法测定。

1.4.2 视网膜血流动力学指标检测 分别于治疗前后采用彩色多普勒超声诊断仪对患者视网膜血流动力学指标进行检测，检测患者视网膜中央静脉回流速度（CRV）、视网膜中央动脉的舒张末期流速（EDV） 以及视网膜中央动脉的收缩期峰值流速（PSV），并计算平均血流速度（Vm）、血流阻力指数（RI）以及搏动指数（PI）。

1.4.3 眼部相关指标检测 分别于治疗前后通过光学相干断层成像（OCT）、眼底血管荧光造影等检查并记录患者眼部相关指标，包括视野恢复值、黄斑厚度、出血斑面积、血管瘤体积。

1.4.4 氧化应激指标及血清炎症反应因子水平检测 分别于治疗前后抽取两组患者空腹静脉血，离心后分离血清，将其置于-80 ℃冰箱内保存待测。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清趋化素（Chemerin）、单核细胞趋化因子蛋白-1（MCP-1）水平；采用黄嘌呤氧化酶法测定血清超氧化物歧化酶（SOD）水平；采用硫代巴比妥酸法测定血清丙二醛（MDA）水平。

1.5 临床疗效评价标准 参照《中国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南（2014）》中相关疗效评价标准[8]，显效：患者治疗后视力进步≥4 行，或视力≥1．0，血管瘤体积、黄斑厚度、视野灰度值、出血斑面积等均较治疗前有明显改善，血管直径扩张10%以上；有效：患者治疗后视力进步≥2 行，血管瘤体积、黄斑厚度、视野灰度值、出血斑面积等均较治疗前有所好转，血管直径扩张5%以上；无效：患者视力下降或未达到上述标准患者。治疗总有效率=显效率+有效率。

1.6 统计学方法 采用统计学软件SPSS 22．0，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t 检验，组间比较采用独立样本t 检验，计数资料用构成比或率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0．05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 治疗后观察组患者显效27 例（60．00%）、有效15 例（33．33%）、无效3 例（6．67%），治疗总有效率为93．33%；治疗后对照组患者显效21 例（47．73%）、有效13 例（29．54%）、无效10 例（22．73%），治疗总有效率为77．27%。观察组患者治疗总有效率高于对照组（P＜0．05）。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较Tab.2 Comparison of clinical efficacy of patients between the two groups例（%）

2.2 糖脂代谢指标比较 治疗前后两组FPG、2 h PG、HbA1c、HDL-C、LDL-C、TC 比较，差异无统计学意义（P＞0．05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后糖脂代谢指标比较（±s）Tab.3 Comparison of glucose and lipid metabolism indicators of patients between the two groups before and after the treatment（±s）

表3 两组患者治疗前后糖脂代谢指标比较（±s）Tab.3 Comparison of glucose and lipid metabolism indicators of patients between the two groups before and after the treatment（±s）

组别例数时间节点FPG（mmol/L）2 h PG（mmol/L）HbA1c（%）HDL-C（mmol/L） LDL-C（mmol/L） TC（mmol/L）对照组44治疗前6．63±1．027．76±1．196．29±0．971．71±0．522．59±0．334．16±0．81治疗后6．59疗前6．74±0．987．85±1．266．38±1．021．68±0．492．62±0．354．24±0．76观察组45治±0．848．18±1．236．35±1．041．64±0．432．68±0．294．25±0．75治疗后6．69±0．968．25±1．376．44±0．981．59±0．462．63±0．324．31±0．82

2.3 视网膜血流动力学指标比较 治疗后两组患者EDV、PSV 及Vm 较治疗前升高（P＜0．05），治疗后两组患者CRV、RI 及PI 较治疗前降低（P＜0．05），且治疗后观察组患者EDV、PSV 及Vm 高于对照组（P＜0．05），CRV、RI 及PI 低于对照组（P＜0．05）。见表4。

表4 两组患者治疗前后视网膜血流动力学指标比较（±s）Tab.4 Comparison of retinal hemodynamic indicators of patients between the two groups before and after the treatment（±s）

表4 两组患者治疗前后视网膜血流动力学指标比较（±s）Tab.4 Comparison of retinal hemodynamic indicators of patients between the two groups before and after the treatment（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0．05；与同时点对照组比较，#P＜0．05。

组别例数时间节点CRV（cm/s）EDV（cm/s）PSV（cm/s）Vm（cm/s）RIPI对照组44治疗前8．37±0．913．28±0．417．26±1．195．33±0．391．80±0．410．74±0．16治疗后7．03±0．95*3．79±0．45*9．64±1．16*6．01±0．78*1．47±0．25*0．61±0．09观察组45治疗前8．24±0．973．20±0．357．18±1．235．27±0．411．78±0．350．78±0．17治疗后6．17±0．83*#4．37±0．60*#11．97±1．05*#7．85±0．97*#1．21±0．19*#0．51±0．11*#

2.4 眼部相关指标比较 治疗前两组患者眼部相关指标（视野灰度值、黄斑厚度、出血斑面积以及血管瘤体积）差异均无统计学意义（P＞0．05），治疗后两组患者视野灰度值、黄斑厚度、出血斑面积以及血管瘤体积均较治疗前降低（P＜0．05），且治疗后观察组患者视野灰度值、黄斑厚度、出血斑面积以及血管瘤体积低于对照组（P＜0．05）。见表5。

表5 治疗前后两组患者眼部相关指标比较（±s）Tab.5 Comparison of eye related indicators of patients between the two groups before and after the treatment（±s）

表5 治疗前后两组患者眼部相关指标比较（±s）Tab.5 Comparison of eye related indicators of patients between the two groups before and after the treatment（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0．05；与同时点对照组比较，#P＜0．05。

血管瘤体积（μm3）对照组 44 治疗前4．31±0．54 380．74±13．41 2．85±0．63 18．79±3．47治疗后2．18±0．36* 330．55±10．25* 1．96±0．27* 14．37±1．92*观察组 45 治疗前4．39±0．27 375．38±12．84 2．96±0．54 19．02±3．13治疗后1．46±0．16*# 289．56± 9．40*# 1．15±0．25*# 11．29±1．43*#组别 例数时间节点视野灰度值黄斑厚度（μm）出血斑面积（mm2）

2.5 氧化应激指标及血清炎症反应因子水平比较 治疗后两组患者血清Chemerin、MCP-1 以及MDA 均较治疗前降低（P＜0．05），SOD 较治疗前升高（P＜0．05），且治疗后观察组患者血清Chemerin、MCP-1 以及MDA 低于对照组（P＜0．05），血清SOD高于对照组（P＜0．05）。见表6。

表6 两组患者治疗前后氧化应激指标及血清炎症反应因子水平比较（±s）Tab.6 Comparison of oxidative stress indicators and serum inflammatory response factor levels of patients between the two groups before and after the treatment（±s）

表6 两组患者治疗前后氧化应激指标及血清炎症反应因子水平比较（±s）Tab.6 Comparison of oxidative stress indicators and serum inflammatory response factor levels of patients between the two groups before and after the treatment（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0．05；与同时点对照组比较，#P＜0．05。

MDA（nmol/mL）对照组 44 治疗前 45．28±16．47 4．01±0．94 68．42±18．39 15．94±3．10治疗后 27．52± 6．44* 2．15±0．45* 82．74±13．40* 12．84±3．21*观察组 45 治疗前 43．46±15．20 4．18±0．79 70．23±17．48 15．32±2．38治疗后 20．37±5．83*# 1．54±0．37*# 90．55±11．34*# 10．28±2．16*#组别 例数时间节点Chemerin（μg/L）MCP-1（μg/L）SOD（U/mL）

3 讨论

DR 是糖尿病患者的一个主要并发症，DR 的发病率及其严重程度与患者发病年龄以及糖尿病病程有密切相关性[9]。相关调查研究显示[10]，对于糖尿病病程在10 年以上的患者，约有50%可并发视网膜病变，而关于DR 的发病机制及其病因目前尚未完全阐明。大部分学者认为[11-12]，DR 是由于糖尿病患者机体内高糖环境引发的局部微循环病变，从而使局部视网膜毛细血管网受到损伤，出现肿胀、变性，进一步影响局部血液供应以及微循环组织液的回流，引发局部出血、视力损伤以及视网膜黄斑水肿等，最终可导致患者失明。根据患者眼底的表现，可将DR 患者分为6 期，其中Ⅰ～Ⅲ期成为非增生性糖尿病视网膜病变（NPDR），Ⅳ～Ⅵ期成为增生性糖尿病视网膜病变（PDR），对于NPDR 患者目前主要采取内科保守治疗，其治疗原则包括控制血糖、血脂、血压，并缓解患者局部症状，以提高患者生活质量；而对于PDR 患者则大部分需要进行激光手术治疗[13-14]。在保守治疗中，临床上常用羟苯磺酸钙胶囊以改善患者局部微循环[15]。

中医认为[16]，糖尿病主要病机为阴虚燥热，其中阴虚为本，燥热为标。阴虚燥热，煎熬津液，热邪壅于血分，搏血为瘀。而糖尿病视网膜病变在多年糖尿病的基础上形成眼底病变，阴虚燥热日久而致“瘀热”阻于目络，治疗应滋阴润燥，凉血散瘀。本研究选用凉血化瘀方治疗，该方剂系庞万敏所创，主要应用于瘀热性眼底出血病证，该方由犀角地黄汤化裁而成，方中生地黄、牡丹皮、赤芍均为清热凉血之药，生地黄凉血散血，牡丹皮破血除瘀；夏枯草清热散结，与赤芍、牡丹皮配合使用增强散瘀作用；此外，加入川芎、丹参以增强活血散瘀之功效，使药物凉血散血的同时无留瘀之弊；加之三七止血散瘀，止血而不留瘀；再加入天花粉、天冬、麦冬、玄参以增强滋阴润燥之功效[17]。全方合用，共奏滋阴润燥、凉血散瘀之功。

本研究结果显示，观察组患者治疗总有效率显著高于对照组，同时观察组患者眼部相关指标（视野灰度值、黄斑厚度、出血斑面积以及血管瘤体积）显著优于对照组。与学者相关研究报道结果相似[18]，提示凉血化瘀方佐治糖尿病视网膜病变可有效提高患者临床疗效，缓解眼部相关症状，从而有效阻断疾病进程，改善患者治疗预后。西医认为[19]，局部微循环障碍所引起的组织缺血，导致视网膜中有效灌流血液减少，以及发生微血栓等，所引起的局部缺血缺氧是糖尿病视网膜病变的主要机制。而本研究结果显示，观察组患者视网膜血流动力学指标改善情况显著优于对照组。表明凉血化瘀方佐治糖尿病视网膜病变可有效促进患者视网膜血流动力学的改善，增强血液循环灌注。此外，SOD 是体内氧自由基清除主要活性酶之一，SOD 可有效清除氧自由基而减少细胞损伤[20]；而MDA 是翻译机体脂质氧化损伤的一项敏感性的指标[21]；MCP-1 作为炎性趋化因子，在促进炎性因子合成中发挥着重要作用，能够通过趋化和激活单核/巨噬细胞迁移至病变区域而参与内皮细胞损伤修复过程[22]；Chemerin 是近期发现的一种具有趋化功能的脂肪因子，可参与炎性反应细胞的调节过程，从而参与机体免疫、炎性反应[23]。研究显示，治疗后两组患者血清Chemerin、MCP-1 以及MDA 均较治疗前降低，SOD 较治疗前升高，且治疗后观察组患者血清Chemerin、MCP-1以及MDA 低于对照组，血清SOD 高于对照组。

分析相关机制可能是其主要药物成分夏枯草醇提物能促进胰岛素分泌及增加组织对糖转化利用率，另外夏枯草含有的熊果酸、2α-羟基熊果酸、桦木酸等具有抗炎及免疫调节活性[24]；天花粉中的天花粉蛋白、天花粉多糖、天花粉凝集素葫芦素B 及氨基酸等不仅具有降糖活性，还可通过抗氧化作用改善氧化应激对视网膜的损害[25]；赤芍中的芍药苷、黄芩苷、鞣花酸、β-谷甾醇等能通过降低外周血中的炎症因子，抑制视网膜中的晚期糖基化终产物受体蛋白及细胞间黏附分子-1 表达，继而减轻糖尿病视网膜组织结构的损害，减缓糖尿病视网膜病变进程；玄参含有的玄参多糖可通过调控肝胰岛素信号通路而改善糖脂代谢[26]；丹参含有丹参酮、丹参酮ⅡA、隔壁红素B 等活性成分，能抑制糖尿病视网膜病变中的炎症反应，减少白细胞与内皮细胞的黏附，改善微循环，防止视网膜毛细血管的漏出和闭塞，从而保护视网膜功能；三七粉能疏通血管，改善高血压病及其诱发的血液黏稠状态[27]等。上述研究提示凉血化瘀方对糖尿病视网膜病变患者的治疗可能与减轻视网膜组织氧化应激损伤及炎性反应损伤有关。

综上所述，凉血化瘀方佐治糖尿病视网膜病变可有效提高患者临床疗效，促进患者眼部症状的改善，其机制可能与改善局部微循环，以及减轻视网膜氧化应激、炎性损伤有关，值得临床推广。