1型糖尿病与低维生素D水平的研究进展*

张珽柯 综述,李 希,罗雁红△审校

(1.重庆医科大学附属儿童医院内分泌科/儿科学重庆市重点实验室/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心/儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地,重庆 400015;2.重庆医科大学生命科学研究院,重庆 400015)

1型糖尿病是一种由自身免疫系统异常引起的胰岛β细胞受损,导致胰岛素的绝对减少的疾病。根据我国大中城市的大样本量纵向调查,其年发病率增幅约为世界平均增幅的3倍,5岁以下儿童增幅较高,提示我国儿童1型糖尿病低龄化趋势[1]。流行病学显示,1型糖尿病更易在冬春季发生,婴幼儿发病最多在4月份,学龄前期发病最多在11月份[2],因而考虑其发病与日照相关。另有研究表明日照不足的婴幼儿维生素D水平较日照充足的婴幼儿低[3],故有研究认为维生素D缺乏可能促进1型糖尿病的发生[4-5]。另一方面,多项研究均表明,1型糖尿病患者的血清维生素D水平均低于健康对照人群[6-7]。维生素D是一种脂溶性维生素,其与相应的受体结合后,可以发挥免疫调节及协助控制血糖的作用。有研究认为,维生素D可以通过抑制炎症反应、调节机体免疫、促进胰岛素合成及分泌、增加胰岛素敏感性等方式参与糖尿病的发生、发展[8],补充维生素D后,患儿的血糖控制情况和胰岛素抵抗情况都会得到改善,并对糖尿病的并发症有一定的治疗效果,从而能改善患儿的预后[9]。目前,胰岛素一直是1型糖尿病的一线用药,而胰岛素具有使用不便、价格相对昂贵等缺点。因此,通过补充维生素D来辅助控制血糖,从而治疗1型糖尿病的新方法已成为目前的研究热点。本文对1型糖尿病与低维生素D水平的相关研究进展做一综述。

1 维生素D在1型糖尿病中的作用

维生素D主要分为两种类型,一种是维生素D2(麦角钙化醇),另一种是人体所需的维生素D3(胆钙化醇)。两者都必须在体内进行代谢转化为1,25-二羟维生素D3[1,25-dihydroxyvitamin D3,1,25(OH)2D3]才能获得活性[10]。而对于维生素D缺乏的阈值,国际上目前尚有争议,目前认为1,25(OH)2D3水平≤30 nmol/L 时,发生佝偻病/骨软化症的风险增加(此阈值可能因其他条件而异,如钙和磷酸盐营养、甲状旁腺激素水平和季节)[11],但对于1型糖尿病的发生风险阈值尚无足够的研究。

1.1 维生素D在内分泌方面的作用

经环磷酸腺苷途径,维生素D可刺激第二信使系统,使钙离子内流增加,导致胰岛素受体底物磷酸化,最终启动胰岛素的信号转导。维生素D还能够刺激胰岛受体,增强葡萄糖的转运功能[12]。通过以上两点,维生素D可以促进胰岛β细胞增殖与胰岛素分泌,从而达到降低血糖的目的。

1.2 维生素D在免疫方面的作用

维生素D可抑制免疫系统对胰岛β细胞的损伤,保护其分泌功能。具体有以下几点:(1)维生素D可以抑制趋化因子的产生,减少单核细胞表面的受体的表达,避免其受体过度活化或发生严重炎症。(2)树突状细胞具有抗原呈递等作用,维生素D可以诱导具有免疫耐受表型的该种细胞的形成,降低抗原特异性T细胞的刺激能力,下调共刺激分子及组织相容性复合体的表达,使促炎细胞因子分泌减少、抗炎细胞因子分泌增多。(3)维生素D可直接诱导靶细胞的溶解,减弱抗原呈递细胞对适应免疫应答的能力,影响调节T细胞的增殖,促进其分泌白细胞介素(IL)-10,促进调节T细胞分化,诱导自身反应性T细胞凋亡[13]。

2 维生素D相关蛋白在1型糖尿病中的相关作用

维生素D受体在体内广泛分布,活化后的维生素D可以与该受体结合,形成复合物。该复合物具有特殊的免疫-调节作用和耐受特性,可以影响细胞因子和趋化因子的产生。研究表明,维生素D受体基因变异可影响1型糖尿病患者的维生素D水平,进而影响这种自身免疫性疾病的发展[14]。

维生素D结合蛋白是一种转运蛋白,对维生素D及其代谢产物的转运中起着重要作用,其可作为巨细胞活化因子,与固有免疫反应呈负相关,可解释免疫调节作用[15]。有研究发现,1型糖尿病患者尿液中的维生素D结合蛋白水平较高,且与糖尿病的病程及蛋白尿的严重程度呈正相关[16]。1型糖尿病患者的维生素D结合蛋白通过蛋白尿丢失后,将会导致患者的维生素D水平降低。

细胞色素P450家族2亚家族R成员1(cytochrome P450 family 2 subfamily R member 1,CYP2R1)是一种维生素D羟化酶,主要在肝脏中表达。1,25(OH)2D31α-羟化酶(cytochrome P450 family 27 subfamily B member 1,CYP27B1)是一种主要在肾组织中表达的维生素D羟化酶[17],它们都是维生素D代谢途径中的关键酶。CYP2R1基因的GG基因型和/或CYP27B1基因的CC基因型增加了1型糖尿病的发病风险,且二者对1型糖尿病的发生有协同作用[18]。

3 1型糖尿病患儿中维生素D水平降低的原因

多项荟萃分析均表明,1型糖尿病患儿的血清维生素D水平均低于健康对照儿童的血清维生素D水平。目前认为,造成维生素D降低的原因有如下两个方面:(1)维生素D降低的非病理原因。人体摄取维生素D主要通过太阳光紫外线照射,因此,地域与季节影响维生素D水平。此外,维生素D水平与儿童年龄呈负相关。分析原因如下:①我国对儿童的维生素D补充重视度不足,强化补充维生素D的食物较少,导致我国儿童的维生素D摄入量不足。②学龄期儿童由于沉重的学业负担,户外活动时间不足,减少了日光的照射,使得维生素D生成不足。③青春期是儿童的第2个生长发育高峰,此期对维生素的生理需求量大。人体内维生素D水平还受其他因素的影响,如地域、季节、性别、药物、自身基础疾病等。(2)维生素D降低的病理原因。一项meta分析表明,合并有酮症酸中毒的1型糖尿病患儿其维生素D的水平较普通1型糖尿病患儿更低(P<0.05)[19]。目前具体机制仍在研究之中,猜测与维生素D结合蛋白活性受损相关。此外,肾脏在维生素D代谢中起着重要作用。糖尿病肾病会破坏肾脏功能,从而引起维生素D降低。研究发现,低维生素D水平的糖尿病肾病患者发生蛋白尿的风险有增加且其估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)有降低[20]。

4 糖尿病并发症与维生素D的关系

4.1 视网膜病变

糖尿病视网膜病变是糖尿病并发症中一种致盲率很高的疾病,其患病率呈现逐年增长的趋势。有研究指出,维生素D水平与糖尿病视网膜病变程度具有相关性[21]。NADRI等[22]通过横断面研究,发现血清维生素D水平可以作为增殖期糖尿病视网膜病变的生物学分子标志,并根据受试者工作特征曲线分析得出血清维生素D水平≤18.6 ng/mL是增殖期糖尿病视网膜病变的灵敏和特异的指标。还有研究发现,维生素D可减轻高血糖对的人视网膜内皮细胞的损伤,维持人视网膜内皮细胞的活性,降低炎症细胞因子的表达,从而对视网膜提供保护作用[23]。

4.2 糖尿病肾病

糖尿病肾病是全球终末期肾病的主要原因。肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度活跃是引起肾脏纤维化的关键因素,维生素D可抑制肾素表达对该系统进行负调节[24],从而保护肾脏及其功能。还有研究发现,骨化三醇可以修复足细胞内的自噬体,减轻高血糖对足细胞的损伤,从而减缓糖尿病肾病的进展[25]。

4.3 骨质疏松

1型糖尿病患儿更易发生骨质疏松症及骨折。1型糖尿病可通过多种方式直接影响骨质,或通过引起性腺机能减退、高钙尿、维生素D代谢改变(维生素D水平的降低可以直接影响肠道对钙的吸收,导致负钙平衡,甲状旁腺激素代偿性升高,引起骨的过度吸收)或引起一些对骨骼不利并发症(如乳糜泻)[26]。

5 维生素D辅助治疗1型糖尿病

1型糖尿病患儿维生素D水平与糖化血红蛋白呈负相关[27],提示体内维生素D的水平与患儿的血糖控制情况有关,且多项研究均提示维生素D对胰岛β细胞功能具有保护作用[28-29],但对于使用维生素D后能否减少胰岛素的使用量尚有争议。SAVASTIO等[30]的一项回顾性分析表明,随访期间患儿的维生素D水平与糖化血红蛋白和每日胰岛素剂量呈负相关(P<0.05)。蓝峥[9]发现维生素D滴剂联合胰岛素治疗1型糖尿病有利于1型糖尿病患儿的血糖控制,并能有效减少胰岛素使用和低血糖发生的风险,还可减少并发症和再入院。但张晓红等[31]研究发现1型糖尿病患儿补充维生素D后,其胰岛素的使用剂量并未减少,考虑与补充维生素D前患儿的血清维生素D水平及口服维生素D的剂量和疗程有关,尚需进一步证实。

糖尿病酮症酸中毒是糖尿病最严重的并发症之一,其特征是高血糖(血糖>13.9 mmol/L)、代谢性酸中毒(动脉pH<7.3和血清碳酸氢盐<18 mEq/L)和酮症三联征。研究发现,合并糖尿病酮症酸中毒的1型糖尿病患儿血清维生素D水平较无糖尿病酮症酸中毒的患儿明显降低,差异有统计学意义(P<0.05)[32]。糖尿病酮症酸中毒会增加1型糖尿病患儿的致残率、致死率,故在临床上,监测1型糖尿病患儿的维生素D水平显得尤为重要。

6 展 望

维生素D可以通过内分泌、免疫等多种方式参与1型糖尿病及其并发症的发生、发展,故维生素D及其相关蛋白已成为1型糖尿病这块研究领域中的热点。目前,维生素D降低的病理性机制尚未完全清楚,是未来研究的一个方向。此外,目前认为补充维生素D对1型糖尿病及其并发症的预防和治疗都是有益的,但从何时开始补充维生素D及补充维生素D的剂量、类型及疗程上仍未有标准,需要更多临床研究以解决这些问题。同时,就使用维生素D能否减少胰岛素用量一事,国内外也有不同认识,仍需要深入临床研究。