老年性骨质疏松临床常用钙制剂的研究进展

董希瑶 刘韶华 娄馨予 武兵 刘昕

(1吉林大学药学院,吉林 长春 130000;2比智高药业有限公司)

骨质疏松(OP)是一类以骨量低、骨组织微结构恶化导致骨脆弱性增强、易发生骨折风险为特征的疾病〔1〕。该疾病分为原发性OP和继发性OP两大类。其中,原发性OP包括绝经后OP(Ⅰ型)、老年OP(Ⅱ型)和特发性OP(包括青少年型)。继发性OP是指任何影响骨代谢疾病和(或)药物及其他明确病因导致的骨质疏松。该病发病隐蔽性强,早期通常无明显症状,发生骨折后经X线检查或骨密度检查等后方被确诊。OP的患病率随年龄增长而发病率增加〔2〕,OP多发于老年人群和绝经后妇女,多以腰背部疼痛为临床主要症状,影响患者的生活质量,但老年男性OP的程度轻于女性。

目前,我国已进入老龄化社会,据国家统计,截至2015年底,我国60岁以上人口已超过2.1亿,约占总人口15.5%,65岁以上人口近1.4亿,约占总人口10.1%〔2〕。据报道,60岁以上老年性OP的发病率约为59.87%。2015年我国主要用于OP骨折的医疗费用为720亿元,预计到2035年将达到1 320亿元〔3,4〕。预计2050年OP患者将达5.99亿例,医疗费用预计高达1 745亿元〔2〕。OP治疗主要从促进钙的吸收和降低骨钙流失入手,常使用各种钙剂、双磷酸盐类、降钙素及雌激素等〔3〕。补钙剂补充能维持与老龄化有关的皮质骨骨量,是OP的基本治疗策略〔5,6〕。目前临床常用钙制剂包括赖氨酸磷酸氢钙剂、碳酸钙剂等。本文对临床常用老年性OP治疗的钙制剂进行总结,以期为老年OP患者的钙制剂用药选择及其进一步开发提供参考。

1 发病机制及主要治疗策略

老年性OP的病理特征为骨矿含量下降,骨微细结构破坏,表现为骨小梁变细、骨小梁数量减少、骨小梁间隙增宽。其发病因素和发病机制是多方面的,其中增龄造成的器官功能减退是主要因素〔2〕。此外,多种细胞因子也影响骨代谢,降低成骨活性。如钙和维生素D摄入不足,肾功能减退,维生素D羟化不足;骨髓间充质干细胞成骨分化能力下降;肌肉衰退引导的骨代谢调节障碍;破骨细胞吸收活性增强导致的骨重建机制失衡等〔6〕。目前,预防和治疗策略主要与破骨细胞清除旧骨、成骨细胞填补新骨有关,药物主要分为抗骨吸收类和增强骨类,主要包括〔2,5〕:利用二磷酸盐类药物抑制破骨细胞活化并促进其凋亡;利用雌激素抑制骨吸收,促进骨基质生成;利用降钙素降低破骨细胞活性,抑制骨吸收,促进钙磷元素排泄;钙质补充维持与老龄化有关皮质骨骨量,此为OP的基本治疗策略〔5,6〕。

2 钙制剂种类

2.1单方钙制剂 临床常用于治疗老人OP的单方钙制剂按照来源可分为无机钙和有机钙两大类,剂型主要有普通片剂、颗粒剂及便于服用和携带的咀嚼片,少部分为注射液、口服液和胶囊剂。

无机钙主要以碳酸钙、磷酸氢钙、羟基磷酸钙及氧化钙等为主要代表,骨钙等生物钙也属于无机钙。无机钙剂中氯化钙水溶性最好,曾用于应急状态下补钙,但其急性毒性等副作用较大,现已被淘汰。碳酸钙因安全、有效,且价廉,是无机钙剂中最常用的。目前碳酸钙制剂已成为《美国药典》《中国药典》等推荐的补钙剂〔7〕,已有研究表明碳酸钙制剂含钙量更高〔8〕。但碳酸钙制剂呈碱性,须在胃中与大量胃酸反应生成离子钙后才能被吸收。生物钙是近年来新兴的一种补钙剂,主要来源为海洋源贝壳、甲壳动物外壳,可直接研磨成粉用于钙质补充受到广泛关注。也可制成氨基酸螯合钙等作为补钙应用〔9,10〕,包括L-苏糖酸钙、L-天门冬氨酸钙为代表的钙剂。

有机钙以葡萄糖酸钙、乳酸钙、柠檬酸钙和醋酸钙为主要代表,也包括氨基酸螯合钙等新型有机钙〔5,10～12〕。有机酸钙克服了无机钙对胃酸分泌量和急性毒性等因素影响,但也存在很多不足,如易疲劳、高钙血症等。有机酸钙中乳酸钙在临床中应用较为广泛。研究发现这些溶解度相差很大钙制剂的钙吸收相同,但也有相反的研究结论〔15,16〕。

2.2复方钙制剂 临床上单独应用钙制剂补钙效果不理想〔5〕,而与其他成分结合制成的复方制剂可提高钙的生物利用度。常用复方钙制剂有碳酸钙D3制剂和赖氨酸磷酸氢钙制剂。

2.2.1碳酸钙D3制剂 碳酸钙D3制剂是由碳酸钙和维生素D3组成的复方钙制剂,也称为钙尔奇D,用于防治OP,也可作为妊娠、哺乳期妇女、更年期妇女、老年人等的钙补充剂,临床应用广泛〔17,18〕。该制剂有片剂、颗粒剂、咀嚼片3种剂型。咀嚼片剂每片含主要成分碳酸钙1 250 mg(相当于钙500 mg),维生素D3 200 IU,以山梨醇、PVPK30、橘味颗粒、阿斯巴甜和硬脂酸镁等辅料,可直接咀嚼碎直接服用,用药便利。碳酸钙D3颗粒剂每袋含碳酸钙0.75 g(相当于钙300 mg),维生素D3100 IU,以麦芽糖糊精、葡萄糖、柠檬酸钠作为辅料。维生素D3可促进机体对碳酸钙的吸收,提高其口服生物利用度。临床不良反应较轻,主要表现为便秘、腹痛、嗳气等肠胃不适。服用该药物时,进食富含纤维素的食物、饮用含酒精和咖啡因的饮料、大量吸烟均会抑制钙剂吸收。

单用碳酸钙D3制剂治疗效果受限,难以改善患者体内成骨与破骨细胞的代谢紊乱〔19〕,临床上常与其他补钙制剂联用〔17,18〕。对照组单独服用碳酸钙D3片,实验组碳酸钙D3片与唑来膦酸钠联用,均治疗6个月。研究发现,联用治疗有效缓解患者疼痛,L2～L4腰椎正位骨密度为(0.96±0.14)g/cm2,高于对照组的(0.88±0.22) g/cm2〔20〕。中药从肝脾肾、瘀滞等方面对原发性OP进行论进行治疗,安全、经济等优点,且可发挥多靶点作用,目前已越来越受到患者青睐。临床研究证实,补钙剂与中药等联合用药可显著增强治疗效果〔21～23〕。120 例老年性OP患者治疗采用补肾健脾汤联合钙尔奇,治疗总有效率为 88.33%,明显高于单独口服钙尔奇 D 片对照组(75.00%,P<0.05)〔21〕。考察联合仙灵骨葆连续使用3个疗程对160例妇女,平均年龄(60.98±8.43)岁,绝经5～20年,治疗绝经后妇女OP所致骨痛,临床结果表明,该治疗方案安全疗效确切,能有效增加患者骨密度,缓解OP所致骨痛〔22〕。其中治疗组(鼻喷鲑降钙素500 IU每日1次,同时口服仙灵骨葆胶囊1.5 g,每日2次)、对照组Ⅰ(鼻喷鲑降钙素500 IU,每日1次)、对照组Ⅱ( 服仙灵骨葆胶囊1.5 g,每日2次)。3组均口服钙尔奇D,每日1片的总有效率分别为92.59%、69.81%、67.92%,治疗组总有效率与对照组Ⅰ、对照组Ⅱ比较,存在显著性差异(P<0.05)。对110例老年OP患者服用钙尔奇D,同服中药制剂骨松宝颗粒(淫羊藿、莪术、牡蛎、川续断等9味中药组成),治疗有效率达94.44%,显著高于单用钙尔奇D对照组(58.93%)〔23〕。

2.2.2赖氨酸磷酸氢钙制剂 赖氨酸磷酸氢钙制剂是由盐酸赖氨酸和磷酸氢钙组成的应用范围广泛的临床补钙剂,常用于促进儿童生长发育、为孕妇进行钙质补充〔24〕,市售剂型为颗粒剂和片剂。研究发现,可用于治疗老年性OP。100例老年性OP患者服用赖氨酸磷酸氢钙,有效率可达70%,其效果优于其他临床常用钙剂单用的治疗效果,且可改善患者下肢萎缩,调节钙磷乘积至正常值,未观察到任何不良反应〔25〕。老年人吞咽功能减退,婴幼儿吞咽功能发育不全,颗粒剂较片剂更易于被他们接受。其临床不良反应表现主要有便秘、嗳气、腹部不适等,可能与赖氨酸磷酸氢钙制剂中磷酸氢钙难溶于水,口服后胃肠道吸收差有关。作为原料药之一的磷酸氢钙难溶于水,冲服时易沉于杯底,影响了患者的接受度。此外,口服后其在胃肠道中难以溶出导致其口服生物利用度低。因此,有必要采用制剂新技术手段改善以上不足。

3 临床应用应注意的问题

研究人员对4 243张钙制剂处方进行调研发现,药物不合格使用率达10.16%,问题主要包括剂型与给药途径、剂量以及口服生物利用度等〔13〕。临床用药时,应强调钙制剂使用注意事项,尤其关注不同患者身体状况、既往病史,防止配伍不当造成的不良反应。用药时要监测患者体内钙水平,判断用药剂量是否合适。

3.1剂型与给药途径 我国钙制剂的剂型多以普通片剂、颗粒剂、咀嚼片为主。老年性OP患病原因复杂,且吞咽功能和机体吸收能力较差,不合理的剂型选择与给药途径将难以有效缓解老年性骨OP〔13〕。普通片服用时易存在吞咽困难的问题,尤其无机补钙制剂,口服吸收利用率会降低。推荐老年OP患者选择口服液、咀嚼片和颗粒剂等易于服用的口服制剂。静脉注射方式补钙见效较口服快,但对老年性OP患者应注意合理控制静脉滴注的速度,以防不良反应的发生。

3.2剂量 人体正常所需钙含量为1～3 g,但目前临床补钙制剂中钙元素含量多相对较低〔11〕,无法满足人体钙需求,造成钙制剂的使用剂量不合理。同样值得注意的是钙制剂服用不能过量。机体对钙的吸收阈值达到平衡值后,机体对钙吸收值等同于排泄值。因此,过多服用钙剂不仅不能相应增加疗效,而且是浪费。无机钙制剂服用过量会导致尿路结石、高钙血症等不良反应〔26〕。因此,临床用量不是越大越好,选用钙制剂时首先要考虑Ca2+的含量,并注意经济效益比值。

3.3口服生物利用率 生物利用度是评价制剂优劣的重要指标,也是人体实际吸收利用药钙的指标。无机钙水溶性低,难以被机体充分吸收利用,钙制剂在临床使用生物利用率较低,口服生物利用度约为20%～30%〔8〕。有研究发现这些溶解度相差很大的钙制剂的钙吸收收相同,但也有相反的研究结论〔15,16〕。测定方法、实验设计方案、实验动物选择等不同,测定结果都可能不同。老年性OP常伴有其他常见老年病,需同时服用其他药物。钙制剂尤其无机钙制剂需依靠胃酸消化,若胃酸分泌异常患者口服钙制剂,其口服生物利用度会偏低。高血压是老年人群中的常见疾病,噻嗪类降压药会促进机体对钙的重吸收,导致钙制剂的口服生物利用度高于非高血压人群。四环素类等抗菌药物可与Ca2+形成不溶性络合物,影响患者对钙的吸收,应避免钙制剂与此类药物同时使用。此外,吸烟、喝酒等影响钙制剂的口服生物利用度〔13〕。临床使用钙制剂要注意处方审核,注意药物间的相互作用。

3.4不良反应与禁忌证 无机钙存在吸收率低、刺激胃肠道等不良反应。此外,这类补钙剂也存在一些特有不良反应〔7,13〕,比如碳酸钙体内中和胃酸,可调节体液酸碱度,老年人或胃酸分泌下降者均不易长期服用,心脏和肾功能不全患者应慎用。葡萄糖酸钙体内可代谢成葡萄糖,会影响血糖浓度,糖尿病应避免使用葡萄糖酸钙;服用洋地黄类药品的心功能不全患者应禁用钙剂;乳酸钙在体内可代谢成乳酸造成机体产生疲劳、酸痛等,体质衰弱者避免使用乳酸钙;赖氨酸磷酸氢钙、碳酸钙无机钙易造成便秘,对老年性便秘者应慎用;生物钙剂含有重金属元素,长期服用有重金属中毒的危险。建议患者使用补钙剂前咨询医生或药剂师,以免出现副作用,甚至危及生命。

3.5药物的经济学 随着人类社会卫生保健需求的日益增加,药物治疗费用的迅速增长已成为妨碍各国医疗事业的沉重负担。选择补钙剂应注意其性能价格比,不要盲目地认为价格高的补钙产品补钙效果一定好,价格低的补钙效果一定不好。OP是一种慢性疾病,其治疗是一个长期的过程。临床医师开具钙制剂处方时,应权衡根据患者自身的身体状况和经济情况综合评价,长期服用应考虑经济承受能力,实现药物经济学的合理性。临床药师应进一步加强药物处方审核,确保药物处方经济合理。建议老年人通过全面的病史采集、体格检查、骨密度测定、影像学检查及必要的生化测定提前做好老年骨质疏松的筛查,风险评估,诊断,防患于未然。使用药物治疗同时多注重预防,平时多吃乳制品和豆制品,多吃菠菜、大豆、海带等既有营养又能补充钙的蔬菜,适当运动,外出避免滑倒摔倒等。

4 展 望

目前我国老年OP诊疗现状并不理想,2018年1月中国老年学和老年医学学会OP分会开始撰写《中国老年骨质疏松诊疗指南》(2018)〔2〕,对老年OP规范化治疗对于规范和提高我国老年OP的临床诊疗水平,保障我国群体特别是中老年人群健康具有重要意义。

钙制剂能补充人体生长发育的必需元素,也是老年性OP的基础治疗药物。复方钙制剂效果更佳,与中药制剂联用效果较好,OP的治疗效果仍有待于进一步提升。同时也应加速开发服用便利、副作用更小、口服生物利用度更高的钙制剂,更好地造福OP患者。