尤丰玲,夏高富,刘亚林,蔡 静
卒中后认知障碍(post-stroke cognitive impairment,PSCI)是指由脑卒中引起的从轻度认知障碍到痴呆等一系列综合征[1],主要临床表现包括记忆力、执行力、注意力、视觉空间等能力的减退[2]。PSCI包括了像卒中后认知障碍非痴呆(post-stroke cognitive impairment no dementia,PSCIND)和卒中后痴呆(post-stroke dementia,PSD)等不同程度的认知障碍。近期流行病学研究报道显示,PSCI发病率为24.0%~53.4%[3-4],我国发病率高达53.1%[5]。其中PSD的5年生存率仅为39%[6],发病率高达11%~42%[7],而PSCIND生存率为75%[6],其发病率为14%~29%[7]。可以发现,卒中后发生痴呆比未发生痴呆的死亡率高出1倍,且发病率也更高。在人们有着极高生存欲望及高生活质量要求的现代社会环境下,PSCI的高发病率及高死亡率,不仅增加了脑卒中病人各方面症状恢复的难度,也对病人重返家庭和社会存在负面影响,故PSCI的治疗成为当今研究热点。中医学将PSCI归属于“善忘”“痴”“呆病”等范畴[8]。清代医家沈金鳌在《杂病源流犀烛·中风》中提出了“中风后善忘”的观点[9]。脑卒中发生后,本就精气亏虚、脑髓不充,加之病情发展迅速,未能及时合理用药,增加了认知障碍的风险,甚至向痴呆发展。因此,早期及时合理的处理尤为必要。中医药多靶点、多途径、多成分的优势[10],合理及时地运用中医药治疗PSCI往往取得满意疗效。中药复方联合治疗不仅提高临床疗效,还能明显改善神经心理检测、神经功能评价量表评分水平,具有研究价值。现有文献对中药复方治疗PSCI缺乏大样本、多维度的系统评价研究,因此,本研究系统评价中药复方在PSCI治疗方面的临床应用,采用Meta分析方法对临床有效率、神经心理检测量表[简易精神状态检查量表(MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分、Barthel指数评定量表(BI)评分、日常生活能力量表(ADL)评分]、神经功能评价量表[美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、中国卒中量表(CSS)评分]、不良反应发生事件进行系统分析,探求治疗PSCI的中药频率,了解 PSCI的中医证候类型分布规律,为中医治疗PSCI提供临床数据支持。
1.1.1 研究类型
随机对照试验(randomized controlled trials,RCTs),语种不限。
1.1.2 研究对象
PSCI病人;PSCI诊断标准参考《卒中后认知障碍管理专家共识2021》[11];或认知障碍出现在脑梗死发生之后,脑梗死诊断标准参考《神经病学》[12];认知障碍诊断标准参考《2019年中国血管性认知障碍诊治指南》[13]。确立PSCI为认知损害的证据(即排除足以解释认知损害的其他疾病)。病人种族、国家、年龄、性别、受教育程度、就医方式等不受限制;疗程≥12周。
1.1.3 干预措施
治疗组治疗措施不限制中药复方制剂类型(包括汤、颗粒、胶囊、片、丸、散、膏、酊、酒、注射剂等),与西药联用。对照组为指南推荐的治疗PSCI的西药,或安慰剂,或空白。两组西药、安慰剂的剂量、剂型和疗程保持一致。
1.1.4 结局指标
主要结局指标为临床有效率,对两组治疗后的中医证候积分、神经心理检测量表(MMSE、MoCA)疗效进行比较,将疗效分为痊愈、显效、好转、无效后计算总有效率。临床疗效=(治疗前积分/评分-治疗后积分/评分)÷治疗前积分/评分×100%,总有效率=(痊愈+显效+好转)÷病例总数×100%。MMSE、MoCA两者或其中之一。次要结局指标为BI、ADL、NIHSS、CSS任何一项。安全性评价为不良事件发生情况。
1)既往确诊有脑小血管病性认知障碍、额颞叶痴呆、路易体痴呆及阿尔茨海默病等病史;2)既往有精神病史和不能配合神经心理学检查;3)干预措施夹杂的其他治疗手段,如针灸、推拿、气功、八段锦、太极拳等;4)诊断合并其他疾病;5)关键信息缺失或无法有效提取的研究报告;6)重复的研究。
计算机检索维普、中国生物医学文献数据库、万方数据库、中国知网、PubMed、EMbase、the Cochrane Library数据库及ClinicalTrials.gov临床研究线上注册网站,检索时限自建库至2021年5月31日的中药复方治疗PSCI的RCT。中文检索词:“脑卒中”“中风” “脑梗死”“脑出血”“认知障碍”“血管性痴呆”“中药”“随机对照试验”。英文检索词:“stroke”“cognition disorders”“vascular dementia”“post-stroke cognitive impairment”“Chinese traditional medicine”“randomized controlled”。根据数据库检索特征进行检索。
由2名研究人员独立根据纳入与排除标准检索文献,并运用NoteExpress 3.3.0软件对检索获得的文献进行管理、筛查,筛查过程中记录排除理由。使用Excel表格提取:1)标题、发表年份、第一作者、中医证候类型;2)性别、年龄、样本量;3)中药组成、中药制剂类型、西药方案、剂量;4)疗程;5)结局指标、不良反应及方法学等信息。如有不同意见,将通过讨论达成共识或由第三方研究人员判决。
由2名研究人员独立按Cochrane Collaboration提供的偏倚风险评价工具[14]进行评价,即评估随机序列生成及分配隐藏、研究者和受试者的盲法设置、结局盲法、数据完整性、选择性报告、其他偏倚等。以“低风险”“高风险” “不清楚”对每个条目作出判定。
采用 RevMan 5.3软件分析数据。根据数据类型的不同采用不同模式合并效应量。二分类变量(有效率、不良反应)用相对危险度(RR),连续性变量(MMSE、MoCA、BI、ADL、NIHSS、CSS)则计算均方差(MD)或标准化均方差(SMD),设95%置信区间(CI)。如I2≤50%且P>0.1,则异质性可接受,采用固定效应模型分析;如I2>50%且P≤0.1,则可能存在异质性,采用随机效应模型,并采用敏感性分析尽量找出异质源。对结局指标≥10项的文献绘制倒漏斗图分析发表偏倚。
经检索共获得相关文献590篇。首先运用NoteExpress 3.3.0软件排除重复文献147篇。然后根据制定的纳入与排除标准阅读纳入文献的标题、摘要后初步排除了313篇。最后阅读全文完成复筛,剔除114篇文献,其中,诊断不明确剔除50篇,干预措施不符剔除10篇,干预疗程不符剔除48篇,结局指标不符剔除5篇,重复发表剔除1篇,最终共纳入16项[15-30]研究。详见图1。
图1 文献筛选流程与结果
共纳入16项[15-30]研究,均为中文文献,涉及1 283例研究对象,其中,治疗组641例,对照组642例,年龄45~80岁。治疗组为中药复方+西药+基础治疗,无单独中药复方治疗方案研究。对照组西药治疗方案(包括剂型、剂量、疗程)与治疗组均一致,疗程12周至6个月,其中以3个月居多。结局指标包含临床有效率、神经心理检测量表(MMSE、MoCA、BI、ADL)、神经功能评价量表(NIHSS、CSS)及不良事件发生,其中提取了8项[16,20,22,24-25,28-30]临床有效率,13项[15-18,20-26,29-30]MMSE,7项[19,24-28,30]MoCA,4项[19,21,26-27]BI,3项ADL[16,29-30]和CSS[17,26-27],2项[16,21]NIHSS,4项[19-20,25-26]不良事件。根据结局指标有3项[15,18,23]研究仅仅纳入一项相关指标。详见表1。
表1 纳入研究的基本特征
本研究纳入的16项[15-30]研究中,有11项[15,17,19-20,22-24,26-27,29-30]说明了随机分组方法,5项[16,18,21,25,28]未具体说明随机分组方法;分配隐藏情况均未提及;1项[29]研究盲法错误,未指出是研究者单盲还是研究对象单盲;1项[26]研究设置了研究者单盲法;1项[26]研究设置了结局评价盲法,余研究未提及结局评价盲法;3项[17,24,28]研究出现病例脱落情况,1项[24]研究详细说明了病例脱落原因,其余2项[17,28]研究未说明;纳入所有研究均无选择性结局报告;未提及其他偏倚来源。风险评估结果见图2。
图2 纳入研究偏倚风险的百分比图
2.4.1 临床有效率
本研究纳入文献有8项[16,20,22,24-25,28-30]研究报道了临床有效率,进行I2检验(P=0.58,I2=0%),提示异质性可接受,故建立固定效应模型,Meta分析结果显示,RR=1.41,95%CI(1.29,1.54),P<0.000 01,表明中药复方联合西药能明显提高治疗PSCI的临床有效率。详见图3。
图3 两组治疗PSCI临床有效率的Meta分析森林图
2.4.2 MMSE评分
本研究纳入文献有13项[15-18,20-26,29-30]研究报道了MMSE评分改善情况,进行I2检验(I2=90%,P<0.000 01),提示存在异质性,故建立随机效应模型,Meta分析结果显示,MD=2.30,95%CI(1.37,3.23),P<0.000 01,表明中药复方联合西药治疗PSCI能改善MMSE评分。详见图4。各研究间存在异质性,采用敏感性分析找出异质源,对该指标纳入的文献逐一剔除后,I2结果仍>50%,分析结果敏感性较低,结论较为可信。
图4 两组治疗PSCI的MMSE评分的Meta分析森林图
2.4.3 MoCA评分
本研究纳入文献有7项[19,24-28,30]研究报道了MoCA评分改善情况,进行I2检验(P=0.002,I2=62%),提示存在异质性,故建立随机效应模型,Meta分析结果显示,MD=2.54,95%CI(1.73,3.34),P<0.01,表明中药复方联合西药治疗PSCI明显提高了MoCA评分。采用敏感性分析找出异质源,对该指标纳入的文献逐一剔除,在剔除1篇文献[24]后,I2=46%,各研究间异质性可接受,再次阅读该文献,发现该研究治疗组有3例病人脱落,可能存在偏倚风险。剔除该文献后重新建立固定效应模型,Meta分析结果显示,MD=2.70,95%CI(2.21,3.18),P<0.000 01,表明中药复方联合西药治疗PSCI更能提高MoCA评分。详见图5。
图5 两组治疗PSCI的MoCA评分的Meta分析森林图
2.4.4 BI评分
本研究纳入文献有4项[19,21,26-27]研究报道了BI评分改善情况,进行I2检验(P=0.08,I2=55%),提示存在异质性,故建立随机效应模型,Meta分析结果显示,MD=11.63,95%CI(8.09,15.17),P<0.01,表明中药复方联合西药治疗PSCI能提高病人BI评分。采用敏感性分析找出异质源,对该指标纳入的文献逐一剔除,在剔除1篇文献[19]后,I2=0%,各研究间异质性可接受,再次阅读文献,考虑可能与平时生活习惯(嗜酒、吸烟)、疗程、基础治疗措施等有关。剔除后重新建立固定效应模型,MD=9.76,95%CI(6.42,13.11),P<0.01,表明中药复方联合西药治疗PSCI更能明显改善病人BI评分。
2.4.5 ADL评分
本研究纳入文献有3项[16,29-30]研究报道了ADL评分改善情况,进行I2检验(P<0.01,I2=93%),提示存在异质性,故建立随机效应模型,Meta分析结果显示,MD=0.74,95%CI(-0.76,6.42),P=0.80,差异无统计学意义。采用敏感性分析找出异质源,对该指标纳入的文献逐一剔除,在剔除1篇文献[16]后,I2=0%,各研究间异质性可接受,再次阅读文献,发现该研究的ADL评分越高代表生活能力越强,而报告ADL评分的另外2项[29-30]研究,ADL数值越低则代表生活能力越强,故存在较大的偏倚。剔除1篇文献[16]后重新建立固定效应模型,Meta分析结果,MD=-4.39,95%CI(-5.60,-3.18),P<0.01,表明中药复方联合西药治疗PSCI更能改善ADL评分。
2.4.6 NIHSS评分
本研究纳入文献有2项[16,21]研究报道了NIHSS评分改善情况,进行I2检验(P=0.35,I2=0%),提示异质性可接受,故建立固定效应模型,Meta分析结果显示,MD=-1.45,95%CI(-2.04,-0.86),P<0.01,表明中药复方联合西药治疗PSCI更能明显降低病人NIHSS评分。
2.4.7 CSS评分
本研究纳入文献有3项[17,26-27]研究报道了CSS评分改善情况,进行I2检验(P<0.01,I2=94%),提示存在异质性,故建立随机效应模型,Meta分析结果显示,MD=-1.19,95%CI(-2.64,0.27),P=0.11,差异无统计学意义,表明中药复方联合西药治疗PSCI与单纯西药治疗PSCI改善CSS评分疗效相当。采用敏感性分析找出异质源,对该指标纳入的文献逐一剔除后,I2仍>50%,分析结果敏感性较低,结论较为可信。
2.4.8 不良反应发生情况
本研究纳入文献有4项[19-20,25-26]研究提及了在试验期间的不良反应,共报道了24例不良事件,治疗组和对照组各12例。1项研究报道治疗组出现恶心呕吐1例、皮疹1例,对照组出现恶心呕吐2例;1项研究报道治疗组出现恶心2例、轻度腹泻2例、轻度头晕3例,对照组出现恶心3例、食欲下降3例;1项研究报道治疗组出现上腹部不适2例,对照组出现头胀3例;1项研究报道治疗组出现胃部不适、嘈杂感1例,对照组出现轻微口干、尿频1例。不良反应少,其中未提及不良反应是否由中药引起,以胃肠道反应、头晕等症状为主,均较轻,未影响试验进行,各报道之间I2检验提示(P=0.96,I2=0%)后建立固定效应模型,Meta分析结果,RR=1.00,95%CI(0.47,2.15),P=1.00,差异无统计学意义,表明中药复方联合西药治疗PSCI不会增加不良事件发生。
对中药治疗PSCI的MMSE评分进行倒漏斗图分析,根据分布不完全对称且有4项研究重合的结果提示可能存在潜在的发表偏倚,考虑与治疗疗程、部分病例脱落、随机方法未提及、样本量小等有关。详见图6。
图6 MMSE评分的倒漏斗图
所纳入16项[15-30]研究共涉及58味中药,高频居前10位的中药依次为石菖蒲、三七、地龙、川芎、山茱萸、麦冬、冰片、瓜蒌皮、薤白、人参,占比涉及中药的30.73%。石菖蒲为化痰开窍药,占比涉及中药的6.37%,居于首位;其次是活血化瘀药三七,占比涉及中药的3.97%;第三是地龙,占比涉及中药的3.46%,其具有化痰的药理作用。根据上述研究数据发现居前3位治疗PSCI的中药均为祛痰化瘀的药物。详见表2。
表2 高频中药频率分布
纳入的16项[15-30]研究中,明确中医证候分型的文献相对较少,仅7项[15-16,20-21,24,28-29]涉及研究分型。明确中医证候的所有研究中,以痰瘀阻络样本量最多,占29.23%,瘀血阻络为19.21%,髓海不足、痰瘀阻络为14.61%,气虚血瘀为12.53%,肾精亏虚、痰浊瘀阻为12.53%,肾精亏虚为11.90%。证候类型分布中56.37%辨证分析提及了痰瘀,而31.74%的辨证分型只提及瘀血,未提及痰。11.90%的证候类型为肾精亏虚,未提及痰瘀,因此,PSCI常见的中医证候类型为痰瘀阻络。详见表3。
表3 证候类型分布
PSCI发生的可能机制为脑卒中发作引起脑血流自动调节、诱发炎症反应、脑组织慢性缺血以及血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)破坏后,诱发阿尔茨海默病样病理改变、继发性白质变性、继发性神经元变化,最终导致认知障碍。研究表明发生认知障碍的机制中,可能是炎性因子、止血因子和内皮损伤引起血栓形成,促进动脉粥样硬化的形成,最终导致血管性痴呆(VaD)[31]。血脑屏障是神经单元的重要组成部分,正常情况下,因为血脑屏障的存在,血浆中的物质不能穿透血脑屏障进入中枢神经系统。然而,当脑卒中发生时,慢性炎症的发生使血脑屏障破坏,血液蛋白进入大脑,随后出现脑水肿和神经元损伤[8],最终导致认知缺陷[32]。根据大量基础和临床研究表明,炎症反应与心脑血管系统疾病之间有密切相关性[33-34],炎症反应对神经元有毒性作用。研究发现抑制中枢神经系统炎症可保护脑组织及改善神经损伤[35-36]。PSCI是脑卒中发生后的重要并发症之一,既包括脑卒中,又包括了认知障碍。治疗根据《卒中后认知障碍管理专家共识2021》推荐[11],但由于其药物使用疗程长,也同时会产生各种不良反应,进而容易引起一系列的并发症。中药因其治疗的多靶点、疗效佳以及毒副作用较小而备受关注,因此,早期运用安全有效的中药进行干预治疗,对于延缓和改善PSCI病情发展显得尤为重要。
中医学认为“痰瘀阻络,清窍失养”是PSCI基本病机,中风发作后导致瘀血痰浊结聚,闭阻脑络,脑失所养,神机失用,发为本病。其病理产物主要涉及痰瘀,因此,治法以“化痰开窍、活血化瘀”为主[37]。许多研究表明活血化瘀类中药具有改善血液流变学,保护血管内皮功能,调控炎症反应及氧化应激反应[38],具有抗炎、抗感染的作用[39]。活血化瘀药物能够通过减轻炎症反应减少脑组织损伤,延缓病势的发展,改善预后[40]。中风后痰浊的结聚,可能诱发炎症反应,引起神经细胞的损伤。因此,化痰药发挥抑制细胞凋亡、抑制氧化应激的作用来保护神经细胞[41]。韦辉燕等[42]运用息风化痰通络汤,有效减轻炎症反应,改善神经功能。由上述可知,活血化瘀、化痰类中药能够有效促进脑神经损害的恢复及保护神经细胞。根据本研究结果得出中药联合西药治疗PSCI取得肯定的疗效,发现治疗PSCI的中药大多数属于祛痰化瘀药物,本研究结论进一步为临床上运用祛痰化瘀药物治疗PSCI提供了循证数据支持。
本研究系统分析了中药复方治疗PSCI的临床应用价值,以期为中药复方治疗PSCI临床用药提供循证医学数据支持,对纳入研究进行Meta分析后得出:1)加入中药复方治疗PSCI能明显提高受试者的临床有效率,提示中药复方联合西药能够显著改善PSCI病人的临床症状,证实了中药治疗PSCI的临床应用价值。2)中药复方联合治疗PSCI均明显提高MMSE、MoCA、BI和降低ADL、NIHSS的评分值,表明中药复方联合西药合理及时地运用比单独使用西药更能让认知、日常生活能力、神经功能等症状得到明显改善,延缓病情的发展及脑神经的损伤。
评价安全性的结局指标是衡量干预措施能否用于临床实施的关键,同时也与药物经济学密切相关[43]。本研究文献有4项[19-20,25-26]研究报道了试验研究中的不良事件,共报道了24例不良事件,其中治疗组和对照组均为12例。不良反应少,其中未提及不良反应是由中药引起,以胃肠道反应、头晕等症状为主,均较轻,未影响试验进行,未见严重的不良事件,根据结论可推断出中药复方治疗PSCI具有较好的安全性。
根据纳入研究数据分析得出治疗PSCI频率最高的前10位中药依次为石菖蒲、三七、地龙、川芎、山茱萸、麦冬、冰片、瓜蒌皮、薤白、人参。从中药频率分布看,研究中大多数中药为化痰开窍、活血化瘀之品,其中石菖蒲具有抗炎、抗菌、调节血脂等广泛的药理作用[44],其挥发油中α-细辛醚、β-细辛醚能减少炎性因子生成并抑制小胶质细胞激活,使动物的学习、记忆、行为等能力得以改善[45-47]。三七的药理机制包括抑制炎症反应、保护血脑屏障以及修复神经血管单元等[48]。三七改善认知功能是因其主要成分三七总皂苷的药理作用:有效减轻脑梗死后再灌注损伤,降低炎症水平,保护神经元[49]。地龙具有抗炎镇痛、化痰止咳、提高免疫力、抗血栓、降压、促进伤口愈合等药理作用[50],地龙活性蛋白可以改善缺血再灌注损伤[51]。川芎对神经系统、心脑血管系统等多个系统都具有药理活性作用,川芎发挥油改善认知障碍的可能机制是通过抑制脑内炎症反应、改善血流病变、改善神经元损伤等有关[52]。山茱萸治疗心脑血管疾病、肿瘤疾病、消化及内分泌疾病中均能常常看到,是缘于其具有多靶点的药理作用[53],这也是山茱萸不作为活血化瘀化痰药物在此仍属于频率分布居前10位药物之一。麦冬中甾体类皂苷等活性部位主要通过抗氧化、促进星形胶质细胞增殖等机制发挥保护神经细胞的作用[54]。Kong等[55]研究发现冰片在脑缺血后抑制了脑内炎症反应,炎性因子减少,改善脑损害。瓜蒌皮具有改善心血管系统、抗炎等药理作用[56]。根据薤白药理作用,考虑其主要也是通过抑制炎性机制来保护脑组织[57]。人参具有大补元气的功效,作为居前10位药物中最后一味,与上述9味药理作用不同,人参不是通过抑制炎性反应机制保护神经元、改善认知障碍来治疗PSCI,其可能主要通过促进乙酰胆碱合成和释放、脑内物质代谢及神经细胞发育机制,增强了学习、记忆能力[58]。上述药物大都具有抗炎、保护神经元等药理作用。总之,采用化痰开窍、活血化瘀的中药治疗PSCI主要是通过抑制炎症反应、保护神经元等改善认知障碍。
本研究纳入的16项研究中,明确中医证候分型的文献相对较少,仅7项研究涉及。证候分型例数占比居前3位中以痰瘀阻络最多,占29.23%;其次为瘀血阻络,占19.21%;髓海不足、痰瘀阻络占14.61%,证候类型分布研究中基本与痰瘀阻络相关。PSCI病位在脑,脑为元神之府,神明为用,明确指出了脑与神志活动有关。中风后痰浊瘀血结聚,闭阻脑络,脑失所养,神机失用,发为呆病。古代医家对痰瘀与呆证的关系早有认识,《伤寒论·辨阳明病脉证并治法》记载:“所以然者,本久有瘀血,故令喜忘”[59]。再有《石室秘录·禾病》曰:“痰势最盛,呆气最深[60]。”认为瘀血、痰浊阻窍致使呆病。由此,考虑PSCI基本病机为“痰瘀阻络,清窍失养”,治法当以“化痰开窍,活血化瘀”为主。
本研究的局限性有:1)纳入文献方法学质量具有一定的偏差,存在一定的偏倚风险;2)所纳入的文献较少,且纳入文献均为中文文献,未入选英文文献,可能存在遗漏的相关文献,且纳入文献样本量较小,结果可靠性有限;3)纳入的结局指标繁杂,缺少统一的结局指标选择和测量时点,某些结局指标仅有1项研究选择纳入;4)中医辨证分型文献较少,缺乏中医证候特色结局指标纳入,如只有5项[21,23-24,28-29]研究关注了中医证候积分变化;5)16项研究疗程间存在明显不一致性,合并分析可能会增加研究结果的异质性,同时研究缺乏对病人用药结束后的随访。因此,在未来的研究中建议:1)提高方法学质量,严格执行随机分配,统一干预疗程时间;2)扩大样本量,细化文献分类,多中心实施盲法,统一有效结局指标的选择,完善中医证候辨证分型及中医证候特色结局指标的纳入,降低总体偏倚风险。
综上所述,中药复方联合西药治疗PSCI疗效肯定,改善MMSE、MoCA、BI、ADL、NIHSS、CSS指标均具有一定优势,同时其不良反应少,症状较轻,安全性较好。中药频率最高的前10位药依次为石菖蒲、三七、地龙、川芎、山茱萸、麦冬、冰片、瓜蒌皮、薤白、人参,大多数中药为化痰开窍、活血化瘀之品,因此,可采用化痰开窍、活血化瘀的中药治疗PSCI。中医证候类型基本与痰瘀阻络相关,提示治疗PSCI 可采用化痰开窍、活血化瘀为治法。本Meta分析发现:中药复方联合西药治疗PSCI能够提高病人的临床有效率,疗效肯定,且得到常见中医证候类型及使用频率较高的药物,为中药治疗PSCI提供了更多循证依据,更好地服务于临床用药。由于本研究纳入的样本量结局指标、方法学质量等受到限制,仍需更多大样本、高质量的研究来完善验证此结论。