手术联合5-氨基酮戊酸光动力疗法治疗面部非黑色素瘤皮肤癌的效果研究

杨 森，田利民，李 薇，焦林君

（内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院皮肤性病科，内蒙古 包头 014010）

皮肤癌属于恶性肿瘤，以非黑色素瘤皮肤癌（nonmelanoma skin cancer, NMSC）较为常见，65%～75%为基底细胞癌，发病与过度日晒、长期接触放射线及化学刺激等有关[1]。该病大多起病缓慢，进展速度较慢，转移率较低，一般预后较好[2]。外科手术切除是治疗NMSC 的常用手段，通过扩大切除肿瘤边缘，达到较好的疾病控制效果。但术后仍有一定的复发概率，特别对于面部NMSC，一旦复发，不仅影响美观，还增加了治疗难度[3]。5-氨基酮戊酸光动力疗法（ALA-PDT）是一种操作简易、目标性强且安全高效的新型治疗方法。主要操作是将5-氨基酮戊酸（ALA）涂抹于病变创面，采用特定波长的光线照射，可产生光动力学反应，生成细胞毒性物质，发挥杀灭肿瘤细胞的作用[4]。本研究进一步分析手术联合ALAPDT 治疗面部NMSC 的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料按随机数字表法将2020 年12 月至2022 年12 月内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院收治的100 例面部NMSC 患者分为观察组（给予手术治疗联合ALA-PDT 治疗）和对照组（给予手术治疗），各50例。观察组患者中男性33 例，女性17 例；年龄32～75岁，平均年龄（47.62±11.53）岁；病程5～24 个月，平均病程（14.72±3.13）个月；皮损直径1～4 cm，平均皮损直径（2.07±0.72）cm；病理类型[5]：基底细胞癌27 例，鳞状细胞癌23 例。对照组患者中男性35 例，女性15 例；年龄30～76 岁，平均年龄（48.10±11.84）岁；病程4～26个月，平均病程（15.25±3.07）个月；皮损直径1～4 cm，平均皮损直径（2.11±0.76）cm；病理类型：基底细胞癌25 例，鳞状细胞癌25 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。本研究经内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院医学伦理委员会批准，患者及其家属签署知情同意书。纳入标准：①符合NMSC 的诊断标准[5]；②均位于面部；③病理检查诊断为基底细胞癌或鳞状细胞癌；④未出现远处转移；⑤年龄≥18 岁。排除标准：①对光照过于敏感或对光敏剂过敏者；②已发生淋巴结转移者；③伴有精神或认知障碍者。

1.2 治疗方法对照组患者给予手术治疗。常规消毒、铺巾，采用2%盐酸利多卡因（广州白云山明兴制药有限公司，国药准字H44023825，规格：2 mL∶40 mg）2～10 mL 进行局部麻醉。沿肿瘤边缘0.3～1.5 cm 切开皮肤后切除所有病灶，在手术过程中同时进行相关病理检查，根据结果决定是否扩大切除。对于切除范围较小、局部皮肤松弛者，可直接缝合切口；对于切除范围较大者，需要植皮或局部皮瓣移植；对于浅表部位的病变，切除后可不予缝合。术后即可进行冰敷。观察组患者在此基础上联合ALA-PDT 治疗。于术后进行靶向综合疗法，将118 mg 盐酸氨酮戊酸外用散（上海复旦张江生物医药股份有限公司，国药准字H20070027，规格：118 mg/瓶）加入0.5 mL 注射用水，配制成浓度为20%的溶液，浸湿医用棉片，涂抹范围超过皮损边缘2 cm，用无菌塑料薄膜封包，用黑布屏蔽避光3 h，之后以光动力治疗仪（武汉亚格光电医疗器械有限公司，型号：LED-IB）照射，采用黑布遮盖患者双眼并佩戴安全眼镜，确保光斑覆盖病灶区域，光源距离皮肤≤8 cm，根据皮肤情况调整照射剂量，一般为（80±20） MW /cm2，波长（633±10）nm，20 min/次，1 次/周，共治疗3 次。两组患者均在术后3周评价疗效。

1.3 观察指标①比较两组患者临床疗效。根据皮损消退面积及色素沉着情况判定疗效。疗效分为治愈、显效、有效及无效。治愈：皮损全部消退且无色素沉着；显效：皮损消退≥70%且无明显的黄褐色色素沉着；有效：30%≤皮损消退＜70%且有明显的黄褐色色素沉着；无效：皮损消退＜30%且有棕褐色或青棕色色素沉着[6]。总有效率=（治愈+显效+有效）例数/总例数×100%。②比较两组患者临床愈合情况。临床愈合情况包括伤口一期愈合率（以伤口边缘关闭或接近关闭、伤口内无死腔、伤口形成的瘢痕少为伤口一期愈合[7]。伤口一期愈合率=伤口一期愈合例数/总例数×100%）、创面愈合时间及皮损面积（采用格子计数法，用带有 0.01 cm2小方格透明纸覆于皮损部位，于方格纸上描绘皮损部位并计算皮损面积）。③比较两组患者血清肿瘤因子水平。采集两组患者术前及术后3 周的清晨空腹肘静脉血3 mL，采用离心机（美国贝克曼库尔特，型号：Avanti J-15R）以3 000 r/min 转速进行离心10 min（离心半径10 cm），取血清，采用酶联免疫吸附法测定胚胎成形素（Nodal）、转录中介因子1-γ（TIF1-γ）、转化生长因子-β1（TGF-β1）及白细胞介素-1β（IL-1β）。

1.4 统计学分析采用SPSS 23.0 系统处理数据。计量资料以（）表示，组间和组内的比较采用t检验；计数资料以[例(%)]表示，组间比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较观察组患者整体疗效优于对照组，总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者临床愈合情况比较两组患者伤口一期愈合率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组患者创面愈合时间短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。术前，两组患者皮损面积比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后3 周，两组患者皮损面积小于术前，且观察组小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者临床愈合情况比较

2.3 两组患者血清肿瘤因子水平比较术前，两组患者血清Nodal、TIF1-γ、TGF-β1 及IL-1β 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后3 周，两组血清Nodal、TIF1-γ、TGF-β1 及IL-1β 水平低于术前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者血清肿瘤因子水平比较（）

表3 两组患者血清肿瘤因子水平比较（）

注：与同组术前比较，*P＜0.05。Nodal：胚胎成形素；TIF1-γ：转录中介因子1-γ；TGF-β1：转化生长因子-β1；IL-1β：白细胞介素-1β。

组别 例数 Nodal(pg/mL) TIF1-γ(pg/mL) TGF-β1(ng/mL) IL-1β(pg/mL)术前 术后3 周 术前 术后3 周 术前 术后3 周 术前 术后3 周观察组 50 12.78±2.01 2.45±0.56* 14.29±2.21 3.02±0.47* 32.46±5.75 21.38±4.37* 1 450.71±263.52 1 180.94±228.67*对照组 50 12.54±1.97 5.83±1.02* 14.71±2.09 6.26±1.04* 32.89±6.03 27.84±5.42* 1 448.96±262.87 1 383.15±221.65*t 值 0.603 20.540 0.976 20.074 0.365 6.561 0.033 4.490 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 讨论

NMSC 以面部较为高发，病灶较为局限，发生转移的可能性较小，手术切除是临床首选的治疗方法，对改善预后有重要意义。面部切除需兼顾美观性，但面部皮肤较为紧张，切除范围局限，若切除范围较大，常需进行植皮、皮瓣移植等，术后易于遗留瘢痕，也可能出现复发，这为临床治疗提出了新的要求，需要临床切实提高一期手术治愈率[7]。

手术切除病灶后，能打破肿瘤屏障，使创面暴露，为后续治疗提供有利条件。ALA-PDT 是新型的NMSC 治疗方法，利用ALA 的光敏感性，通过局部光照射，产生单线态氧及其他氧自由基，在细胞内转化为原卟啉Ⅸ等卟啉类物质，对肿瘤细胞进行破坏及杀灭，清除术后残余肿瘤，减少术后复发[8]。正常情况下，通过机体自身的负反馈作用，能减少ALA 的生成，因此ALA 在体内水平较低。当ALA 大量涂抹于病灶切除部位时，仅富集于增生活跃的肿瘤组织中，达到靶向作用，不会对其他组织产生影响，此时进行光照射，仅会在局部发生光动力反应；多次ALAPDT 既能有效抗肿瘤，又能减少瘢痕增生[9-10]。且ALAPDT 治疗操作简单，治疗费用较低，安全性好，更易被患者接受。但单一ALA-PDT 治疗NMSC 也有一定局限性，其照射的深度有限，无法破坏皮肤深层的肿瘤组织。因此，ALA-PDT 需与手术联合，能协同发挥两者优势，提高病灶的根治效果[11]。

本研究显示，观察组患者总有效率高于对照组。这提示手术联合ALA-PDT 治疗NMSC 能弥补单一手术治疗的不足，在术后持续抑制肿瘤细胞增殖，避免远期复发或转移，从而明显提升了整体疗效。本研究结果发现，观察组患者创面愈合时间短于对照组，皮损面积小于对照组。这提示手术联合 ALA-PDT 治疗 NMSC 能加快创面愈合速度，促进正常皮肤组织细胞的增殖，缩小皮损面积，获得更为理想的创面愈合效果。

IL-1β 是促炎因子之一，可调节多种免疫细胞活性，释放诱导炎症因子，加重炎症反应。TGF-β 超家族信号通路对促进肿瘤发生、发展有重要作用，可双向调控肿瘤增殖[12]。TGF-β1 可抑制肿瘤细胞增殖，具有免疫抑制作用。Nodal 是TGF-β 超家族的一员，其水平与肿瘤增殖程度呈正相关[13]。TIF1-γ 是辅助因子，在TGF-β 信号通路中发挥作用，可降低 Smad4 分子活性，下调抗细胞增殖相关基因的表达，肿瘤细胞迅速增生，导致肿瘤蔓延[14-15]。本研究结果显示，术后3 周，观察组患者的Nodal、TIF1-γ、TGF-β1及IL-1β 水平均低于对照组，这提示手术联合ALA-PDT 能提高对NMSC 各项肿瘤因子产生抑制作用，降低肿瘤细胞增殖活性[16]。

综上所述，手术联合ALA-PDT 治疗面部NMSC 的效果确切，能抑制术后肿瘤细胞增殖，加速创面恢复，值得临床应用。