九味益脑颗粒联合常规治疗对急性一氧化碳中毒迟发性脑病患者的临床疗效

王 磊，米晓璐，齐洪娜*，种肖宇，刘 兵，高晓峰，王维展

（1.河北医科大学附属哈励逊国际和平医院急救医学部，河北 衡水 053000； 2.河北医科大学附属哈励逊国际和平医院检验科，河北 衡水 053000； 3.河北医科大学附属哈励逊国际和平医院核磁科，河北 衡水 053000； 4.河北医科大学附属哈励逊国际和平医院电生理科，河北 衡水 053000）

一氧化碳中毒在我国北方地区发病率高，是常见的临床急症，迟发性脑病作为其最严重的并发症，是患者经过一段时间正常或接近正常的意识恢复后，再次出现一系列的神经、精神症状［1］，一旦发病则致死率、致残率均较高，治疗时间长，给家庭和社会带来巨大的压力，目前尚未有明确的治疗方案。研究显示，除了常规药物及氧疗、高压氧外，中医药治疗一氧化碳中毒迟发性脑病有一定效果［2］。

九味益脑颗粒由人参、丹参、制何首乌、补骨脂、茯苓、赤芍、川芎、石菖蒲、远志9 味中药组成，主要用于老年痴呆症的治疗，有利于认知功能提高，改善日常生活能力［3］。本研究考察该制剂联合常规治疗对一氧化碳中毒迟发性脑病患者的临床疗效及对炎性指标、神经损伤标志物水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2018 年1 月至2023 年3 月就诊于哈励逊国际和平医院急救医学部的98 例急性一氧化碳中毒迟发性脑病患者，随机分为对照组和观察组，每组49 例。其中，对照组男性26 例，女性23 例； 年龄60 ～85 岁，平均年龄（71.36±7.28）岁； 中毒至发生迟发性脑病时间14 ～40 d，平均时间（20.94±9.31） d； 合并糖尿病18 例，冠心病15 例，高血压20 例； 有吸烟史11 例，饮酒史18例； 脱失3 例［2 例因不能耐受中药口味自行退出，1 例因疗效不满意（治疗时间＜4 周） 而退出］，剔出2 例（因服药依从性差，连续3 d 未规律服药），最终完成44 例，而观察组男性30 例，女性29 例； 年龄59 ～81 岁，平均年龄（72.12±7.58） 岁； 中毒至发生迟发性脑病时间11 ～49 d，平均时间（21.52±10.06） d； 合并糖尿病16 例，冠心病16 例，高血压18 例； 有吸烟史14 例，饮酒史16 例； 脱失2 例［因自觉疗效不满意（治疗时间＜4 周） 而退出］，剔出4 例（2 例因服药依从性差，连续3 d 未规律服药； 2 例擅自服用影响本研究结果的其他药物），最终完成43 例，2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。研究经医院伦理委员会批准（批号2021-1-032）。

1.2 纳入标准 ①符合急性一氧化碳中毒迟发性脑病诊断标准［2］； ②年龄18 ～85 岁，性别不限；③患者自愿参加本研究，签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①因先天性愚型及癫痫、脑肿瘤、帕金森病等因素引起的认知障碍； ②有嗜酒、吸毒、精神性药物滥用史； ③其他中毒或疾病引起的脑病； ④合并严重的精神类疾病； ⑤纳入研究前4周应用相关药物； ⑥过敏体质，或对本研究药物具有禁忌症； ⑦妊娠期、准备妊娠、哺乳期妇女；⑧因各种原因无法评价疗效； ⑨住院时间＜1 个月。

1.4 治疗手段 对照组采用常规治疗（不含与九味益脑颗粒相同或拮抗作用的药物），包括抗凝、改善循环、清除氧自由基、营养脑细胞等相关药物，氧疗、高压氧，经颅直流电刺激（tDCs） （智能刺激器，四川省智能电子实业有限公司，每天1次，每次30 min），安慰剂颗粒（每天3 次），连续治疗1 个月； 观察组在对照组基础上采用九味益脑颗粒 （四川光大制药有限公司，国药准字Z20010048） 5 g，每天3 次，连续治疗1 个月。

1.5 疗效评价 ①显效，临床症状、体征消失，生活完全自理； ②有效，临床症状明显恢复，生活部分自理； ③无效，临床症状无变化甚至加重，生活无法自理。总有效率＝ ［（显效例数+有效例数） /总例数］ ×100%。

1.6 指标检测

1.6.1 实验室指标 抽取患者治疗前后空腹静脉血，离心取血清，①炎性标志物水平，包括脂蛋白磷脂酶A2 （Lp-PLA2） （化学发光法）、全系统性炎症反应指数（SIRI） （公式为SIRI ＝中性粒细胞数×单核细胞数/淋巴细胞数）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α） （相关试剂盒均由南京建成生物研究所提供，批号20203804），由医院检验科统一进行；②神经损伤标志物水平，包括中枢神经特异蛋白（S100β）、神经元特异性烯醇化酶（NSE），分别由医院检验科、核医学科进行检测。

1.6.2 认知功能及日常生活能力评分 治疗前后各评价 1 次，①简易智力状态检查量表（MMSE）［4］，包括定向、记忆、注意和计算、回忆、语言5 个项目，总分30 分，27～30 分为正常；②洛文斯顿作业疗法认知量表（LOTCA）［5］，包括定向、视知觉、空间知觉、动作运用、视运动组织时间、思维操作、注意力、专注力7 个项目，每项1 ～4 分，总分≥24 分为正常； ③Barthel 指数（BI）［6］，包括进食、更衣、洗澡、大小便控制、修饰、行走等10 个项目，满分100 分，评分越高，日常生活能力越强。

1.6.3 ADC、EEG 评分、ECBER （1） MRI 表观扩散系数（ADC），采用1.5T 超导型核磁共振机检测，头标准线圈，分析影像，包括半卵圆中心区、侧脑室周围白质区、苍白球大脑半球对称区域等，取平均值； （2） 脑电图（EEG） 评分、EEG反应性分级（ECBER），分别根据《临床脑电图学》 评分标准、Synek 分级标准［7］，采用24 导脑电图仪（南京伟思医疗科技股份有限公司） 检测，由2 名有经验的影像科脑电图医师独立完成。

1.6.4 安全性指标 治疗期间，观察皮肤红肿、痒痛、头晕、头痛、胸闷、心悸、恶心、呕吐等不良反应发生情况。

1.7 统计学分析 通过SPSS 23.0 软件进行处理，符合正态分布的计量资料以（±s） 表示，组间比较采用t检验； 计数资料以百分率表示，组间比较采用卡方检验（α ＝0.05）。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组总有效率高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 2 组临床疗效比较Tab.1 Comparison of clinical efficacy between the two groups

2.2 炎性标志物、神经损伤标志物水平 治疗后，2 组Lp-PLA2、SIRI、TNF-α、S100β、NSE 水平降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表2。

表2 2 组炎性标志物、神经损伤标志物水平比较（±s）Tab.2 Comparison of levels of inflammatory markers and nerve injury markers between the two groups （±s）

表2 2 组炎性标志物、神经损伤标志物水平比较（±s）Tab.2 Comparison of levels of inflammatory markers and nerve injury markers between the two groups （±s）

注： 与同组治疗前比较，＃P ＜0.05； 与对照组治疗后比较，*P＜0.05。

组别时间Lp-PLA2/（ng·mL-1） SIRI（×109）/（1·L-1）TNF-α/（ng·L-1）S100β/（ng·mL-1）NSE/（ng·mL-1）对照组治疗前356.16±56.114.47±2.9744.01±13.770.90±0.3358.38±18.03（n ＝44）治疗后257.52±45.78＃1.94±1.19＃28.12±9.59＃0.49±0.17＃49.73±14.47＃观察组治疗前358.05±65.254.39±2.8944.92±14.410.91±0.2657.85±13.59（n ＝43）治疗后218.21±45.87＃*1.16±0.42＃*19.84±6.27＃*0.28±0.11＃*39.83±11.84＃*

2.3 认知功能及日常生活能力评分 治疗后，2组MMSE、LOTCA、BI 评分升高（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表3。

表3 2 组认知功能及日常生活能力评分比较（±s）Tab.3 Comparison of cognitive function and daily living activity scores between the two groups （±s）

表3 2 组认知功能及日常生活能力评分比较（±s）Tab.3 Comparison of cognitive function and daily living activity scores between the two groups （±s）

注： 与同组治疗前比较，＃P ＜0.05； 与对照组治疗后比较，*P＜0.05。

组别时间MMSE 评分/分LOTCA 评分/分BI 评分/分对照组（n ＝44）治疗前10.03±3.4168.55±17.9640.09±7.36治疗后18.41±3.92＃84.95±14.50＃55.11±12.24＃观察组（n ＝43）治疗前9.96±3.7668.31±19.4740.18±9.05治疗后23.27±8.06＃*96.66±18.33＃*69.16±16.06＃*

2.4 ADC、EEG 评分、ECBER 治疗后，2 组ADC 升高 （P＜0.05），EEG 评分、ECBER 降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表4。

表4 2 组ADC、EEG 评分、ECBER 比较（±s）Tab.4 Comparison of ADCs，EEG scores and ECBERs between the two groups （±s）

表4 2 组ADC、EEG 评分、ECBER 比较（±s）Tab.4 Comparison of ADCs，EEG scores and ECBERs between the two groups （±s）

注： 与同组治疗前比较，＃P ＜0.05； 与对照组治疗后比较，*P＜0.05。

组别时间ADC（×10-3）/（mm2·s-1）EEG 评分/分ECBER对照组（n ＝44）治疗前0.650 2±0.092 03.43±0.794.43±0.79治疗后0.707 3±0.118 0＃2.66±1.08＃3.66±1.08＃观察组（n ＝43）治疗前0.656 7±0.147 03.40±0.854.40±0.85治疗后0.760 0±0.113 9＃*2.14±1.19＃*3.14±1.19＃*

2.5 安全性指标 治疗期间，2 组未出现相关不良事件、中药服用不良反应。

3 讨论

中医认为，急性一氧化碳中毒迟发性脑病属大病之后余毒未清，正气亏虚，痰瘀交结之证，为脾肾亏虚、气血瘀滞，病变部位在脑，以呆傻愚笨、昏不识人、尿便失禁等症状为主要表现，活血涤痰、醒脑开窍是治疗的关键，兼顾扶正祛邪［2，8］。九味益脑颗粒具有活血化痰、补肾益智之功效，治疗痴呆症效果较好［3］。

经颅直流电刺激是一种非侵入的神经调节技术，广泛用于治疗某些常见精神障碍和神经疾病并取得了一定的临床疗效［9］。课题组前期发现，常规药物、氧疗及高压氧联合该技术可改善急性一氧化碳中毒迟发性脑病患者认知能力和日常生活能力，疗效较好［10］，并且临床上大多采用核磁影像学检查结合脑电图来监测患者神经损伤情况［11］。本研究发现，观察组临床总有效率高于对照组，MMSE、LOTCA、BI 评分、ADC 值更高，EEG 评分、ECBER 更低，提示九味益脑颗粒更有利于减轻病情，改善神经功能。

急性一氧化碳中毒迟发性脑病发病机制较为复杂［12］，目前尚无明确定论，其中免疫炎症失调学说贯穿发病始终，与认知功能损害程度有相关性。研究表明，本病模型大鼠炎症指标TNF-α、IL-1β、IL-6 水平升高，迟发性脑病发生率随之增加，呈正相关性［13］。血清炎症标志物CRP、TNF-α、Lp-PLA2、ILs 与脑白质高信号患者的认知障碍密切相关，其中Lp-PLA2 是特异性的血管炎性标志物，能激活炎性反应，促进血管内皮硬化，引起脑白质病变，影响神经元和传导通路，进而导致认知障碍［14-15］。SIRI 是反映全系统性炎症的反应因子，作为一种新型炎症指标与包括认知障碍在内的许多慢性疾病相关［16］，故减轻炎症反应是治疗关键。S100β、NSE 是目前临床上常见的反映神经系统功能损伤的重要标志物［17-18］，两者水平升高可为急性一氧化碳中毒迟发性脑病的神经损伤程度判断、早期干预提供依据［19］。MMSE 为临床普遍应用的认知障碍筛查工具［20］，LOTCA 为标准化的神经心理学测试，BI 为用于测量患者独立生活技能（如饮食、穿衣、自制和活动能力） 变化的量表，三者均是常用的认知功能及日常生活能力评分系统［21］。本研究发现，治疗后2 组Lp-PLA2、SIRI、TNF-α、S100β、NSE 水平降低，MMSE、LOTCA、BI 评分升高，以观察组更明显，提示九味益脑颗粒有利于减轻炎性反应，下调炎症因子，缓解神经组织损伤，提高认知功能，改善日常生活能力。

综上所述，九味益脑颗粒联合常规治疗可提高急性一氧化碳中毒迟发性脑病患者临床疗效，改善认知、日常生活能力，提高ADC 值，降低EEG 评分、ECBER，调节S100β、NSE 水平，而且安全性较高，其机制可能与下调Lp-PLA2、SIRI、TNF-α 水平有关，可为相关临床治疗提供更理想的方案。