益气活血化痰方联合阿托伐他汀钙对颈动脉粥样硬化患者的临床疗效

靳琪鹏，郭彦茹，陈 冉，侯文艳，李 慧，章怡祎，王肖龙

（1.上海中医药大学附属曙光医院，国家中医心血管病临床医学研究中心分中心，上海 200231； 2.上海中医药大学研究生院，上海 200231； 3.上海中医药大学附属龙华医院，上海 200231； 4.上海市徐汇区康健社区卫生服务中心，上海 200231）

慢性炎症损伤被认为是动脉粥样硬化病理过程中不可或缺的一环，其最显著的病理变化是斑块的形成［1］。炎症反应贯穿于动脉粥样硬化各个环节中，早期由血管内皮细胞、血循环中单核细胞、中膜平滑肌细胞共同参与，随着巨噬细胞泡沫化，炎症反应进一步加剧，伴随血浆脂质蛋白的堆积、氧化等，最终以脂点、脂纹的形成并逐步发展成为斑块［2］。他汀类药物有着显著降脂作用，是现今调节血脂、稳定斑块的重要基石，但随着强化降脂目标的不断推进，其效果与使用剂量并非呈线性相关关系，加之不良反应发生，导致其依从性、安全性直线下降［3-4］。中医对高脂血症、动脉粥样硬化主要是从“痰浊” “瘀毒” 来论治，认为痰之病机演变与高脂血症引发的动脉粥样硬化，继而导致的心脑血管疾病、后期多脏器功能衰竭等变化规律一致。本研究考察益气活血化痰方联合阿托伐他汀钙对颈动脉粥样硬化患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2020 年10 月23 日至2021 年9 月22 日收治于上海中医药大学附属龙华医院内科门诊的110 例气虚痰浊血瘀的动脉粥样硬化患者，随机数字表法分为对照组和观察组，每组55 例，随访期间对照组脱落4 例，观察组脱落3 例，最终分别纳入51、52 例，2 组一般资料见表1 ～2，可知差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。研究经上海市临床研究伦理委员会批准（批号SECCR/2019-49-01）。

表1 2 组年龄、性别比较［例（%）］Tab.1 Comparison of ages and genders between the two groups ［case （%）］

表2 2 组斑块性质、合并基础疾病比较（例）Tab.2 Comparison of plaque properties and underlying basic diseases between the two groups （case）

1.2 诊断标准

1.2.1 西医（颈动脉粥样硬化） 参照《血管和浅表器官超声检查指南》［5］和《中国头颈部动脉粥样硬化诊治共识》［6］，包括（1） 动脉内膜内表面到中膜平滑肌的厚度≥1.0 mm，即为内中膜增厚；（2） 在动脉内膜检测到相对内膜表面较突出的病变，同时测量其垂直距离，≥1.5 mm 即为斑块；（3） 以动脉超声检测信号为基准，分为3 种情况，即呈低回声或等回声的为软斑，斑块浅层为线状强回声伴后方声影的为硬斑，回声不均匀的为混合斑。

1.2.2 中医（气虚痰浊血瘀证） 根据《中药新药临床研究指南原则》［7］和《24 个专业104 个病种中医诊疗方案·心血管科中医诊疗方案》，主证体倦乏力，形体肥胖，胸部闷胀，心前区刺痛，走窜疼痛，眩晕，头重如裹，呕恶痰涎，肢麻沉重； 次证心悸，失眠，口淡，纳呆，心烦不安； 舌淡胖伴有齿痕或舌尖边有瘀斑瘀点，苔白或白腻，脉弦或弦细。主证≥2 条，次症≥1 条即可确诊。

1.3 纳入、排除标准

1.3.1 纳入标准 ①符合“1.2” 项下诊断标准；②年龄18 ～79 岁； ③外周血血清淀粉样蛋白A（SAA） ≥2 mg/L［8］； ④符合《中国成人血脂异常防治指南（2016 年修订版） 》［9］中的高脂血症诊断标准； ⑤患者基本资料齐全，能坚持服药、具备随访条件； ⑥患者了解本研究，签署知情同意书。

1.3.2 排除标准 （1） 有肝功能异常； （2） 对本研究药物过敏； （3） 有急性心脑血管病变；（4） 有重大创伤或大手术术后； （5） 有急性感染性疾病、自身免疫性疾病、严重心肺功能不全。

1.4 治疗手段 2 组均进行饮食、运动指导，嘱咐戒烟戒酒，通过健康方式合理控制体质量，依据不同情况合理膳食。

1.4.1 对照组 采用阿托伐他汀钙片（齐鲁制药集团有限公司，批号H20193143，规格20 mg/片），每晚1 次，每次20 mg，连续治疗24 周。

1.4.2 观察组 在对照组基础上采用益气活血化痰方，组方药材黄芪30 g、瓜蒌15 g、半夏12 g、丹参15 g、虎杖15 g，质量均符合2020 年版《中国药典》 规定，由上海中医药大学附属龙华医院门诊中药房提供并统一代煎（每剂2 袋，每袋150 mL），每天2 次，每次150 mL，连续治疗24 周。

1.5 指标检测 颈动脉斑块综合评判包括最大软斑块或混合斑块长度和厚度、Crouse 评分、颈动脉斑块超声病理分型、颈动脉斑块疗效等级评价，2组于治疗前后分别进行1 次颈动脉多普勒超声检测，由上海中医药大学附属龙华医院超声室工作人员完成，通过颈动脉超声技术检查两侧颈动脉，并记录斑块性质。

1.5.1 Crouse 评分 参考文献［10］ 报道，总分为所有斑块评分之和，无斑块，为0 分； 只有1 处斑块，斑块厚度≤2 mm，为1 分； 2 处有斑块，斑块厚度≤2 mm，或1 处有斑块，斑块厚度＞2 mm，为2 分； 2 处有斑块，至少1 处斑块厚度＞2 mm，为3 分； 2 处有斑块，斑块厚度均＞2 mm，为4 分。

1.5.2 中医证候评分 治疗前后根据病例纳入情况详实记录患者症状与体征，将其按照中医证候评分表如实填写，参照《中药新药临床研究指导原则》［7］，根据临床症状程度分为无（0 分）、轻度（2 分）、中度（4 分）、重度（6 分）； 舌有齿痕或瘀斑瘀点，苔白腻，脉弦细，按无、有分别计为0、1 分。

1.5.3 血脂指标 包括总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C） 水平，由上海中医药大学附属龙华医院检验科进行检测。

1.5.4 炎症因子水平 采用全自动生化分析仪检测外周血血清淀粉样蛋白A （SAA） 水平，酶联免疫吸附（ELISA） 法检测白细胞介素-1β （IL-1β）、白细胞介素-6 （IL-6） 水平，由上海中医药大学附属龙华医院检验科进行检测。

1.5.5 单核细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值（MHR） 计算MHR，对动脉粥样硬化风险程度进行评估。

1.5.6 安全性指标 治疗期间及随访第12、24 周检测2 组丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、肌酸激酶水平，并记录腹痛、腹泻、肌肉酸痛等不良反应发生情况。

1.6 疗效评价 （1） 显效，斑块数量、体积显著减小，甚至消失； （2） 有效，斑块数量、体积减少； （3） 无效，颈动脉B 超显示斑块体积增大，个数增加，甚至出现溃破出血或严重心脑血管事件。总有效率＝［（显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

1.7 统计学分析 通过SPSS 25.0 软件进行处理，计量资料先进行正态性检验、方差齐性检验，符合正态分布、方差齐性者以（±s） 表示，组内比较采用one-way ANOVA、配对样本t检验； 非正态分布、方差不齐者以M（P25，P75） 表示，组内比较采用Shapiro-Wilk 检验、Wilcoxon 符号秩和检验，同时2 组间比较采用两独立样本t检验，而计数资料以百分率表示，组间比较采用卡方检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组总有效率高于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 2 组临床疗效比较Tab.3 Comparison of clinical efficacy between the two groups

2.2 Crouse 评分 治疗后，观察组Crouse 评分降低（P＜0.05），并比对照组更明显（P＜0.05），见表4。

表4 2 组Crouse 评分比较［分，M （P25，P75）］Tab.4 Comparison of Crouse scores between the two groups ［score，M （P25，P75）］

2.3 中医证候评分 治疗后，2 组中医证候评分降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表5。

表5 2 组中医证候评分比较［分，M （P25，P75），±s］Tab.5 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups ［score，M （P25，P7 5），±s］

表5 2 组中医证候评分比较［分，M （P25，P75），±s］Tab.5 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups ［score，M （P25，P7 5），±s］

注： 与同组治疗前比较，*P＜0.05； 与对照组治疗后比较，△P＜0.05。

组别时间胸部闷胀头重如裹肢麻身重体倦乏力口淡乏味观察组（n ＝52）治疗前4（4，4）4（4，4）4（4，4）4（2，4）2（2，4）治疗后2（2，2）*2（2，2）*2（2，2）*2（0，2）*1（0，2）*对照组（n ＝51）治疗前4（4，4）4（4，4）4（4，4）2（2，4）2（2，4）治疗后4（2，4）*2（2，4）*4（2，4）*2（2，2）2（2，4）组别时间舌边齿痕或瘀点苔白腻脉弦细总评分观察组（n ＝52）治疗前1（1，1）1（1，1）1（1，1）20.50±2.65治疗后1（0，1）*0（0，0）*1（1，1）9.56±2.82*△对照组（n ＝51）治疗前1（1，1）1（1，1）1（1，1）20.71±2.77治疗后1（1，1）0（0，1）*1（1，1）16.31±1.96*

2.4 血脂指标 治疗后，2 组TG、LDL 水平降低（P＜0.05）； 观察组TC 水平降低（P＜0.05），并比对照组更明显（P＜0.05），见表6。

表6 2 组血脂指标比较［mmol/L，M （P25，P75）］Tab.6 Comparison of serum lipid indices between the two groups ［mmol/L，M （P25，P75）］

2.5 炎症因子水平 治疗后，观察组SAA、IL-1β、IL-6 水平及MHR 降低 （P＜0.05），其中SAA、IL-6水平低于对照组（P＜0.05），见表7。

表7 2 组炎症因子水平比较（±s）Tab.7 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups （±s）

表7 2 组炎症因子水平比较（±s）Tab.7 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups （±s）

注： 与同组治疗前比较，*P＜0.05； 与对照组治疗后比较，△P＜0.05。

组别时间SAA/（mg·L-1）IL-1β/（pg·mL-1）IL-6/（pg·mL-1）MHR观察组（n ＝52）治疗前9.78±1.004.76±0.887.64±1.260.45±0.23治疗后5.74±0.61*△3.33±0.30*2.95±0.45*△0.39±0.19*对照组（n ＝51）治疗前7.68±0.753.22±0.313.46±0.740.43±0.19治疗后8.12±1.192.85±0.193.06±0.880.40±0.19

2.6 安全性指标 2 组未发现明显不良反应。

3 讨论

颈动脉粥样硬化是全身性动脉粥样硬化的反映之一，因其与脑卒中、冠状动脉粥样硬化、心血管危险因素的关系而被广泛认识，当其临床体征、症状明显时已发展成中度甚至重度。除此之外，无症状颈动脉狭窄被认为是心血管疾病可能性的强有力指标之一，颈动脉多普勒超声能够发挥检测早期颈动脉粥样硬化的作用［11］，有着预防认知障碍、降低心血管疾病发病率和死亡率的重要作用。在阻断或逆转动脉粥样硬化进程时，可选择从脂质代谢、不同时期炎症反应（急性、慢性、残余） 来干预，以达到治未病之效。

本研究以中医理论为指导，从气虚血瘀痰浊角度入手，采用在《金匮要略》 中瓜蒌薤白半夏汤基础上加减化裁而成的益气活血化痰方，旨在化痰降浊、健脾益气、活血祛瘀解毒。方中黄芪可补诸虚不足，擅补脾胃之气，兼补元气，充养后天之能，可通过增强巨噬细胞的吞噬能力达到有效的抗炎作用［12］； 瓜蒌能补肺降气、宽胸理气，除脉道之垢腻，润脉道之瘀滞，以行胸中阳气，可通过降低炎性因子与改善氧化应激状态来减缓动脉粥样硬化的进展［13］； 半夏可消痰涎，除痰满，善治一切脾虚之症，王红松等［14］发现半夏白术天麻汤通过调节ApoE-/-小鼠IL-6 等免疫炎症因子水平来缓解动脉粥样硬化； 丹参有养血活血、生新血祛宿血之效，可通过抗炎、调节脂质代谢、抑制血管平滑肌增殖和迁移来阻断动脉粥样硬化的发生发展［15］；虎杖功效除热止烦、破血消瘕、通利月水，可治痰瘀久滞之斑。课题组前期研究发现，该方可增强高脂血症、冠心病患者外周血淋巴细胞低密度脂蛋白受体基因表达，对气虚血瘀痰浊型高脂血症具有明显的调脂、抗心肌缺血、缓解心绞痛作用［16］。本研究发现，观察组能有效缓解甚至逆转颈动脉粥样硬化斑块，改善中医证候评分，提高有效率，表明在血脂代谢中益气活血化痰方能协同阿托伐他汀钙降低血清TG、TC、LDL 水平，减轻脂质在肝内的堆积。

在炎症因子中，SAA 水平升高被认为是全身炎症反应的标志，而发生慢性炎症时脂肪组织是SAA 主要表达部位［17］。有研究报道，IL-1β 是循环IL-1 的主要形式，在含有大量该因子的斑块中其稳定性较普通斑块更差； IL-6 作为经典的促炎因子，被认为是局部炎症的扩增剂与全身炎症的诱导剂，能增大炎症瀑布的级联反应［18］。本研究发现，观察组血清SAA、IL-1β、IL-6 水平降低，能更好地减轻、缓解炎症发生。另外，MHR 是新型炎性标志物，与心血管疾病预后密切相关，本研究发现，观察组该因子水平降低，表明机体内残余炎症风险得到控制，心血管事件减少。

综上所述，益气活血化痰方联合阿托伐他汀钙能缓解颈动脉粥样硬化患者临床症状、体征，其机制可能与减轻机体内炎症反应、纠正脂质代谢紊乱有关，而且安全性较高。但本研究样本量不足，老年患者较多，并且未进行分层分析，有一定局限性，今后将增加研究层次，以期为相关临床治疗提供可靠依据。