司库奇尤单抗治疗SAPHO综合征一例

黄林芳，周佳鑫，张冰彬，唐松彪，徐倩倩，曾艳

SAPHO综合征是一种罕见的自身免疫性疾病，以皮肤、骨和关节受累为主要表现[1]。该病目前治疗无统一指南，疗效欠佳，严重影响患者健康和日常生活[1-2]。司库奇尤单抗是一种靶向作用于白介素-17A(IL-17A)的全人源单克隆抗体，目前已用于脊柱关节炎、斑块状银屑病、银屑病关节炎等炎症性疾病的治疗。本文报告1例SAPHO综合征患者接受司库奇尤单抗治疗后应答良好的病例。

1 病例摘要

患者男性，28岁，因“咽痛1月余，皮疹20余天，关节痛1周，发热2天”于2022年7月29日入院。

患者1月余前出现咽痛，无发热、咳嗽。20余天前逐渐出现颜面、四肢、后背、会阴部多发皮疹，其中颜面皮疹伴脱屑，部分融合成片，无瘙痒，伴部分足趾甲脱落，伴双眼充血、流泪。1周前出现右肩关节、右胸锁关节、颈部疼痛伴活动受限。2 d前出现发热，最高体温38℃，予退热治疗后体温正常。入院查体：咽充血明显，双扁桃体I°肿大，无脓点及疱疹。颜面、四肢伸侧、双手掌面及指端、双足掌及跖趾端、背部、会阴部多发多形皮疹，颜面及头皮部皮损为鳞屑样猩红色斑块状皮疹，伴脱屑，部分融合成片，部分结黑痂，无瘙痒。四肢伸侧、背部、会阴部为红色类圆形稍高于皮面皮疹，无明显疱状改变。右第1足趾甲缺如。右肩关节、右胸锁关节、颈前部压痛明显伴活动受限。辅助检查：血常规示白细胞 14.58×109/L，中性粒细胞计数11.29×109/L，血小板计数335×109/L，血红蛋白142 g/L；肝肾功能正常；血沉(erythrocyte sedimentation，ESR)77 mm/h，超敏 C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP)116.45 mg/L，降钙素原(procalcitonin，PCT)0.089 ng/mL；血清铁蛋白374.55 ng/mL；血补体C3、C4，免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)水平均正常；血抗核抗体谱、类风湿因子(rheumatoid factor，RF)、抗环胍氨酸多肽(anti-cyclic citrullinated peptide antibod，CCP)抗体、人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-B27、抗中性粒细胞胞浆抗体(neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)均阴性；血结核感染T细胞斑点试验(T.SPOT-TB test，T-SPOT)阴性；肺部CT正常。手掌部位病变皮肤活检：考虑掌跖脓疱病可能(图1)。面部病变皮肤活检：符合脓疱型银屑病表现(图2)。全身骨显像：胸骨及胸锁关节显像剂异常浓聚，符合SAPHO综合征表现(图3)。骶髂关节CT未见明显异常；双侧胸锁关节CT：双侧胸锁关节间隙稍增宽，双侧锁骨头边缘硬化、毛糙。综上，考虑患者诊断SAPHO综合征明确。

图1 手掌部位皮肤活检病理

图2 面部皮肤活检病理

图3 全身骨显像

患者确诊SAPHO综合征后，予非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)塞来昔布胶囊0.2 g 每天2次治疗，关节痛症状有所好转，但皮疹仍持续加重。考虑到患者对NSAIDs治疗反应欠佳，皮肤病变突出，且患者对使用激素存在顾虑，与患者进行充分沟通后，予以司库奇尤单抗300 mg，每周1次皮下注射治疗，连续治疗4周后患者皮损及关节痛明显缓解(图4)，复查ESR 2.0 mm/h，hsCRP 0.74 mg/L。后患者规律应用司库奇尤单抗300 mg 每4周1次，2022年11月随访患者病情平稳。

图4 司库奇尤单抗治疗4周前后患者皮损变化

2 讨论

SAPHO综合征为一种罕见疾病，其发病机制尚不明确，可能与多种因素有关，包括免疫、感染、遗传和环境因素等。也有文献指出，痤疮丙酸杆菌感染可通过细胞级联反应激发该病[3-5]。该病女性发病率高于男性，好发于中年女性[1，6-7]。SAPHO综合征目前尚无特异性的血清学及免疫学指标异常。有研究发现，SAPHO综合征患者的发病与HLA-B27存在一定相关性[8]，约30%患者的血HLA-B27呈阳性。此外极少数SAPHO 综合征患者可有血清RF和/或抗CCP抗体阳性[9]，约1.9%～39%的患者可有抗核抗体阳性[10]。研究显示，SAPHO综合征患者的外周血辅助性T细胞17(Th17)水平升高，IL-17是其主要的炎症性细胞因子[11]，肿瘤坏死因子(TNF)-α水平也有升高[10]，此外血清IL-6水平与ESR及CRP呈正相关[12-13]。

影像学检查在SAPHO综合征的诊断中起重要作用，在发病早期，约85%～95%的患者有胸骨及胸锁关节显像剂异常浓聚[14-15]。目前，还没有正式的指南概述SAPHO的诊断标准。1994年Magrey和Khan提出的SAPHO 综合征诊断标准，后来做出了修订，符合以下 4 个条件中任意1条并满足排除标准后即可诊断[16-18]：(1)骨和(或)关节病伴有掌跖脓疱病；(2)骨和(或)关节病伴有严重痤疮；(3)成人孤立的无菌骨肥厚或骨炎(痤疮丙酸杆菌除外)；(4)儿童慢性复发性多灶性骨髓炎。结合上述标准，该患者诊断SAPHO综合征明确。对于皮肤病变不典型的患者，骨扫描“胸-肋-锁”关节及胸骨角区放射性核素摄取形成的“牛头征”，可作为SAPHO综合征的特异性表现[19]。

关于SAPHO综合征的治疗，作为罕见病，目前的经验主要来自病例系列报告或回顾性研究，缺乏大规模前瞻性对照研究数据，因此目前尚未有统一的治疗方案推荐。对于关节症状，常首先推荐NSAIDs对症处理，但很多患者对NSAIDs应答不佳[2]。对于病情高度活动或有严重疼痛、皮疹的患者，可加用小剂量激素及传统免疫抑制剂及生物制剂治疗。近年来，生物制剂越来越多地用于治疗难治性SAPHO综合征，其中TNF-α拮抗剂最常用，但仍然有部分患者使用TNF-α拮抗剂后皮损或关节疗效仍不佳[2]。多项研究报道司库奇尤单抗对脓疱型银屑病具有良好的疗效[20-21]。目前国内外对于司库奇尤单抗治疗SAPHO综合征的报告以个例为主，患者使用司库奇尤单抗后关节病变和皮损均有好转[22-24]。本文患者使用司库奇尤单抗治疗之后亦获得良好缓解，因此考虑司库奇尤单抗在SAPHO综合征的治疗中可能会取得较好效果。

综上，司库奇尤单抗可能有助于治疗SAPHO综合征患者的皮损和关节病变，将来可进行更大规模的临床研究以进一步验证。