中医药治疗精神分裂症研究进展

高 屾,柴剑波,赵永厚

(1. 黑龙江中医药大学,黑龙江 哈尔滨 150040;2. 黑龙江神志医院,黑龙江 哈尔滨 150036)

精神分裂症(schizophrenia, SCH)的全球发病率在0.28%左右,发病率虽然不高,但致残率较高,且治疗负担较大[1]:在我国精神科,SCH可占住院总人数的一半[2],而在治疗后能够符合临床和社会康复标准者仅有13.5%[3];SCH患者多并发有其他疾病且往往预后较差,上述原因导致其预期寿命的显著缩短[4]。另有证据显示,COVID-19疫情可能加剧了患者健康状况进一步恶化[5]。抗精神病药物的应用仍是本病现阶段的主要治疗手段。然而在治疗过程中,患者较差的依从性和被歧视感,药物的不良反应和不同药物之间复杂的相互作用,往往会对临床疗效产生不良影响[6]。据此,近年来国内外中医工作者立足中医特色,在本病基础研究和临床治疗上取得了一定进展,现将其概述如下。

1 中医药治疗精神分裂症的临床研究现状

在现今临床治疗实践中,多采用中医疗法联合西药的方式进行治疗,这其中中医治疗方式多样,包括但不限于中药汤剂、成药、针灸、中医功法及音乐心理疗法等,但严格依照随机、双盲和平行对照原则进行随机对照临床试验的较少[7],在此基础上完成注册并见刊于世界主流医学期刊的数量更少。国际上最早报道治疗精神分裂症的方剂是解郁化痰安神方[8]。但研究较多的则是温胆汤,并通过Meta分析发现,当与西药联用时,可能增加了疗效并减轻了后者的不良反应[9]。

针灸疗法治疗本病的疗效证据在现今学术界仍存在争议,其原因可能是:针灸的正向治疗作用可能会导致SCH症状较重的患者在治疗前后表现出更多差异,降低了阳性与阴性症状量表(PANSS)的统计学敏感性[10],进而使试验结果与人们预期发生偏移,最终可能导致了症状的改善更难被发现记录[11],但在治疗本病所致睡眠障碍上的疗效则得到了学界的普遍认同[12]。另外,关于相对“脆弱”的SCH患者施针是否安全的质疑:在既往的研究中,并未有针灸治疗导致严重不良反应或负面情绪反应的报道[13],这说明针灸疗法具有一定的安全性[14]。

2 中医药治疗精神分裂症的基础研究进展

2.1中医证候分型研究 作为中医神志病领域研究的热点,本病的证候分型研究自上世纪90年代便开始有学者涉猎,且多有建树。综合现有研究,SCH多从癫、狂两病进行分别论述,且多认为痰湿、气滞和瘀血是慢性SCH的核心病因[15-16]。在证候分型方面,最早的标准为1991年的《精神分裂症的中西医结合辨证分型标准》[17],其中包括6型,实证:痰湿内阻,气滞血瘀,痰火内扰;虚证:阴虚火旺,阳虚亏损和其他证型,但该标准多从专家意见从发,量表缺乏效度和信度分析,由于年代所限也未有大范围流调数据支持。在此期间,学者的分型研究多在此基础进行增改。2015年中华中医药学会发布的《中医神志病临床诊疗指南》将本病分为癫病三证:肝郁痰结、心脾两虚、气滞血瘀;狂病两证:痰火扰心、火盛伤阴,共5型[18]。白冰等[15]和尹冬青等[16]据此分别进行了证候规律研究,结论基本与该标准相同:由于本病病情迁延,症状多杂,故应采取分期治疗的策略,早期应注重脏腑的调治:如疏肝解郁、清泻心肝,中期则在于去除实邪:如祛痰、化瘀等,后期由于久病体虚或有实邪未净在攻补兼施的同时应注意调补脾肾。在最新的专家共识中[19],确定了6种证候分型,除了个别术语描述不同,相较于2015年版还有以下修改:①移除了火盛伤阴证,改为阳明腑实证,此型强调了本病患者的消化系症状;②将脏腑辨证的肝郁痰结修改为肾虚肝旺和脾肾阳虚两型,前者指出了患者的皮肤和性心理变化,后者则对本病的虚性症状进行了归纳补充。本次共识还完善了证候的确立标准:即主症加次症兼具才可成立;规范和量化了原有的四诊条目信息,为未来可能的中医证候疗效评分工作提供了客观依据。至此,精神分裂症的中医证候研究已初步成型,后续应重视获取信度较高的对症方剂疗效分析,以揭示证候的本质规律和相互联系,完善现有证型内容或发掘出本病新的亚型。

2.2中药方剂的药理学研究 精神分裂症主要由环境和遗传因素诱发[20],在上述因素的作用下,患者大脑中枢神经的发育和信号传递将会受到影响,最终引起情感、行为及思维逻辑方面的明显障碍。近年的研究多集中在药物对海马体的作用,海马体是中枢神经系统中参与记忆学习和行为调控的重要生理基础,有证据显示,本病可造成海马区神经细胞的减少[21]。作为在本病中开展研究最多的方剂,温胆汤主治证属气滞痰凝者,其药理作用机制大抵可以从下列3个方面出发:①抗氧化应激作用。朱金华等[22]发现,温胆汤可通过升高血清超氧化物歧化酶(SOD)并降低丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)水平的方式,减轻氧自由基损伤,还具有通过减少蛋白激酶C(PKC)含量,来改善缝隙连接通讯(GJIC)功能的作用。②控制细胞因子信号通路表达。田真真等[23]推测,温胆汤可通过促进海马脑源性神经营养因子(BNDF)mRNA表达,加强BNDF/原肌球蛋白相关受体激酶(TrkB)通路介导作用,来促进长时记忆的成型和存储;徐义勇等[24]认为,通过抑制神经调节素1(NRG1)/ErbB4信号通路功能,有利于海马体神经细胞超微形态的改善,进而实现防治效果;高源等[25]发现,温胆汤可能通过上调BDNF/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)信号通路表达,促进二者的蛋白及 mRNA生成,保证脑组织神经元和突触的正常增殖分化,进而缓解实验鼠的刻板焦虑行为,实现实验对象的记忆学习和认知功能的恢复。③抑制氨基酸磷酸化。朱金华等[26]证实,温胆汤可通过降低血清中蛋白激酶C(PKC)的含量,抑制氨基酸残基磷酸化,来加强GJIC功能,改善SCH模型小鼠的海马区神经信号传导;魏妍妍等[27]通过实验发现,温胆汤可通过减少PKC,p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)及磷酸化连结蛋白43(P-Cx43)的浓度,降低氨基酸磷酸化水平,保证GJIC通道的通透性,进而确保其正常发挥功能。④调节细胞免疫及谷氨酸功能。朱金华等[28]发现,温胆汤可使血清中的肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)水平降低,海马区谷氨酸(Glu)表达增高,并缓解了实验小鼠的刻板行为及海马体病理损伤。除温胆汤外,也有实验证明,中成药制剂复元康胶囊能够通过血清中MDA和NO含量降低,SOD含量及过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性提高,来减少氧自由基对大脑神经细胞的毒性损伤作用[29]。

2.3针灸疗法治疗机制探讨 早在1979年,即有应用针灸治疗SCH的盲法对照研究报道[30]。至1993年,贾云奎等[31]进行了电针治疗本病的临床研究,对比了智能电针与普通电针治疗SCH的疗效差异,经过1个月余的治疗后,二者疗效大体相当(71.4% vs 68.8%,P>0.05),且未见除轻微刺痛外其他不良反应。有Meta分析指出,针灸联合抗精神病治疗本病疗效显著好于单用后者[32],但结论与国外相关研究冲突[12],这可能与此研究仅纳入国内期刊数据库造成的资料来源受限有关。另有研究报道,辅助应用浅针法可缓解SCH伴发的睡眠障碍,治疗6周后的日间功能障碍和病理因子两方面的改善明显,疗效与右旋佐匹克隆相当,但安全性更好[33]。功能磁共振成像技术(fMRI)首次发现。针灸治疗可以激发患者大脑左侧枕顶叶神经元的自发活动,对对应脑区功能做出正向调节,研究者由此推论:左侧顶叶和颞叶的皮质相连处可能是SCH的病变区域之一[34],为针灸防治本病提供了科学依据。现今尚未有针灸治疗SCH的直接作用机制研究,但有证据显示,针灸刺激可以调节谷氨酸及其受体和兴奋性氨基酸转运体(EAAT)系列转运蛋白的表达水平[35],而动物实验发现,模型的SCH症状与谷氨酸受体和兴奋性氨基酸转运蛋白2(EAAT2)的表达受限有关[36],因此可以推测针灸对SCH的治疗作用可能与其对神经细胞间的谷氨酸转运调节作用有关[37]。另外,在因应用氯氮平导致的EAAT2含量降低的相同解剖区域,参与神经递质释放的突触素蛋白表达显著增加[38],表明谷氨酸的释放效应可能有助于增强氯氮平的突触兴奋作用,并为解释针灸疗法在联合氯氮平治疗时的协同增效作用提供了思路。

2.4中医疗法的协同作用 现有的抗精神病药物对本病的阳性症状和首发精神分裂症的疗效较好,但对阴性症状和慢性精神分裂症的疗效则不甚理想[39],故此患者需长期服用以减轻精神病症状和预防复发。相较于仅应用抗精神病药物,中药联合治疗可提高患者的PANSS总分并改善其阴性症状[40]。现有研究还表明,抗精神病药物联合中医疗法还可有效减少患者的不良反应,具体表现在减少代谢、消化道、锥体外系反应和头晕、头痛、口干等症状[41-44]。其中关于减少代谢反应研究较为全面,温胆汤可以改善因服用奥氮平造成的血糖、血脂和血压异常[42],这可能与该方能够增强ATP结合盒转运体A1(ABCA1)活性,提升血清高密度脂蛋白(HDL-C)含量[45]和调节脂糖代谢平衡有关[46]。而关于其他不良反应的研究方法学质量不高且均未应用盲法,还存在纳入样本数偏少、试验周期短、中药处方药味和剂量存在差异、联用西药不同的情况,故此相关结论需要更多研究验证。

3 小结与展望

中医疗法正更多地被应用于SCH的治疗之中,严谨的实验研究为中药临床治疗提供了理论基础和临床指导,指出了在联用过程中可以减少西药的不良反应。现今的证候要素研究取得了一定的共识,但在临床实践中证候多表现为兼夹证,故此需要更多可靠的临床证据对现有共识进行改进完善。温胆汤作为在本病治疗中研究最多的方剂,其多靶点治疗特征也得以体现,主要表现在抗氧化应激,调控通路表达和改善神经突触间的信号传递方面;除传统汤剂外,对如复元康胶囊等中药新剂型的研究近年来也逐渐增多。尽管关于针灸治疗本病的疗效仍缺乏权威性较高的临床证据,但现有的基础研究已为后续研究指明了方向。

在今后的临床和理论研究中,需要更多多中心、长周期的临床试验和对中药使用剂量的规范化研究。动物实验上,探索构建证型相适的动物模型,这将有助于本病的中医分型治疗机制研究。应用系统生物学技术为本病不同作用靶点和通路进行梳理整合,构建系统网络,为最终揭示中药在本病中的治疗原理提供可能。总之,充分发挥中医优势,提高临床证据水平,合理利用现代科学技术,进行跨学科、多维度的整合研究将不断加深我们对中医治疗精神分裂症本质的探究水平。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。