自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病16例临床特征分析

江佳佳 杨伊 尹梓曈 赵辉 霍颖浩 卜晖

自身免疫性胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）星形细胞病于2016 年由美国梅奥诊所FANG 等[1]首次报告。该疾病为GFAPIgG 相关的脑膜脑炎，主要累及脑膜、脑实质、脊髓或视神经，对皮质类固醇激素治疗敏感。主要临床表现包括发热、头痛、视力异常、精神障碍、共济失调、运动障碍和自主神经功能障碍，它通常伴随MRI 上标志性的垂直于脑室的线样放射状血管周围强化[2-5]。自身免疫性GFAP 星形细胞病的诊断主要依靠脑脊液中GFAP-IgG 阳性，但在临床上仍存在诸多挑战。由于其临床症状非特异性，与中枢神经系统其他疾病难以鉴别，在早期易被误诊为结核性脑膜炎，因此识别潜在的自身免疫性GFAP 星形细胞病患者进行进一步的GFAP-IgG 检测仍然困难。本研究回顾性收集我院神经内科住院治疗的患者资料，分析并总结16 例该疾病患者的临床特征，旨在提高对该病的认识。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性收集2021 年1 月至2023 年5月由河北医科大学第二医院收治的确诊自身免疫性GFAP 星形细胞病患者。纳入标准：①临床表现符合脑炎、脑膜炎、脊髓炎或上述综合征的组合；②脑脊液GFAP-IgG 阳性（滴度超过1∶10）。排除标准：①临床资料不完整者；②脑脊液GFAP-IgG 阴性，仅有血清GFAP-IgG 阳性。共16 例患者纳入分析。

1.2 研究方法回顾性分析16 例患者的病历资料，包括患者的一般临床资料、首发表现、主要临床表现、脑脊液结果、MRI检查结果及治疗情况，归纳总结其临床特点、脑脊液和影像学特征。通过门诊或电话随访患者预后，采用改良的Rankin 量表（modified Rankin scale,mRS）评估预后，mRS 评分0～2 分为预后良好，＞2分为预后不佳。

1.3 抗体检测方法脑脊液和（或）血清GFAP-IgG采用细胞转染（cell-based assay，CBA）间接免疫荧光法进行检测，可疑病例经基于组织法（tissuebased assay，TBA）验证。检测由欧蒙未一医学检验实验室和广州金域医学检验中心完成。

1.4 统计学方法采用SPSS 25.0 进行统计学分析。年龄、脑脊液白细胞计数、脑脊液生化（葡萄糖、氯化物、蛋白质）、血钠等采用均数±标准差描述，就诊时间采用中位数（下四分位数，上四分位数）[M（QL，QU）]描述。

2 结果

2.1 一般资料16 例自身免疫性GFAP 星形细胞病患者中，男10例，女6例，男女性别比为5∶3，发病年龄21～66 岁，平均（40.56±12.04）岁。发病到就诊时间为5～90 d，就诊中位时间为14.5（10.0，24.5）d，其中5例以单纯发热为主要表现就诊于我院内科，后转入神经内科。

2.2 临床表现主要首发表现为发热（14/16）、头痛（12/16）、尿便障碍（12/16）、恶心呕吐（7/16）、双下肢无力（7/16）、意识障碍（4/16）、记忆力减退（2/16），其中9 例患者最初考虑诊断为结核性脑膜炎，给予诊断性抗结核治疗。2例因呼吸衰竭需机械通气，14 例合并低钠血症，4 例合并深静脉血栓。见表1。

表1 16例自身免疫性GFAP星形细胞病患者主要临床特点

2.3 实验室检查

2.3.1 脑脊液检查 16 例患者均行腰椎穿刺术脑脊液检查，其中11例患者（11/16）脑脊液压力增高（参考值80～180 mmH2O）；16例患者脑脊液白细胞计数均升高，计数范围为46×106～535×106/L（参考值0～8×106/L），平均为202.5×106±132.18×106/L，且大部分患者（10/16）以淋巴细胞升高为主；16 例患者脑脊液蛋白质均升高，含量0.57～5.51 g/L（参考值0.15～0.45 g/L），平均为（1.85±1.10）g/L；8 例患者脑脊液中葡萄糖降低，水平为（2.25±0.22）mmol/L（参考值2.5～4.5 mmol/L），经治疗后6 例患者复测脑脊液葡萄糖正常，2例患者仍低于2.5 mmol/L；13例患者脑脊液中氯化物降低，水平为（115.88±2.91）mmol/L（参考值120～130 mmol/L）。10 例患者外送脑脊液行宏基因组二代测序病原微生物检测，9 例检出人类疱疹病毒4 型序列，其中9 例考虑结核性脑膜炎患者进行结核分枝杆菌及耐药基因检测（XPERT MTB/RIF），结果均阴性。见表1。

2.3.2 抗体检测 16 例患者脑脊液GFAP-IgG 均阳性，其中9例合并血清GFAP-IgG 阳性。见图1。例4 患者合并抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（Nmethyl-D-aspartate receptor,NMDAR）抗体IgG、抗突触蛋白3α-IgG阳性。

（2）职业技能培训会过于形式化，职工参与度不高，并不认为这样的培训能真正提升职工职业技能，不能真正达到职业技能培训会的目的。

图1 采用组织免疫荧光法（TBA）和细胞免疫荧光法（CBA）检测GFAP-IgG

2.3.3 寡克隆区带 8 例患者完善了血和脑脊液寡克隆区带（oligoclonal band，OCB）相关检查，其中6例患者脑脊液白蛋白/血清白蛋白（Qalb）＞7.00，提示存在血脑屏障受损，5 例患者IgG 合成率增高，6 例患者仅脑脊液中出现OCB（存在鞘内IgG 合成），2例患者血及脑脊液中均未见OCB。见表2。

表2 患者Qalb、IgG合成率、OCB

2.3.4 血生化检查 低钠血症14 例，血钠平均（133.71±2.69）mmol/L（参考值137～147 mmol/L）。4例患者血常规白细胞数升高，数量为11.47×109±1.19×109/L（参考值3.5×109～5.5×109/L）。9 例患者结缔组织抗体部分阳性，其中6 例抗核抗体（antinuclear antibody,ANA）阳性，3 例患者抗干燥综合征A 型抗体（anti-Sjogren's syndrome type A antibody,SSA）阳性，2 例患者抗甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）阳性。5 例患者血清肿瘤标志物阳性（包括糖原抗原125、糖原抗原72-4、神经元特异性烯醇化酶），但筛查均无明确肿瘤证据。有4例患者合并血清结核菌感染T细胞斑点试验（T-spot）阳性。

2.4 影像学检查14 例患者行头颅MRI，脑实质病变主要位于脑室周围白质（9/16）、顶叶（5/16）、基底节（5/16）、额叶（4/16）、脑桥（4/16）、枕叶（3/16）、小脑（2/16）、丘脑（2/16）、岛叶（1/16），病灶表现为多发点状或斑片状T2、FLAIR高信号，其中9例MRI表现为典型的垂直于脑室的血管周围线性放射性线样征。12例完善脊柱MRI，脊髓病灶累及颈髓（10/12）、胸髓（7/12）、腰髓（2/12），表现为条片状或斑点状T2、FLAIR高信号，5例脊膜强化。见图2。

图2 自身免疫性GFAP 星形细胞病患者头颅及脊髓MRI

2.5 电生理检查9 例患者行脑电图检查，8 例异常，异常脑电图均表现为慢波，以额部、蝶骨部、颞部为主。2 例患者视力下降行视神经诱发电位检查：1 例示左侧P100 波潜伏期轻度延长，提示视神经传导通路受损；1例未见异常，眼底镜示双眼视乳头水肿。2 例患者行肌电图检查，例13 肌电图示交感神经小纤维受损；例15 肌电图示交感神经小纤维及四肢多发运动神经纤维受损。

2.6 治疗及预后16 例患者均接受糖皮质激素治疗，其中12 例在急性期接受了大剂量甲强龙冲击治疗（500～1000 mg/d，连用3 d 后每3 d 减半），12 例联合免疫球蛋白治疗[0.4 g/（kg·d），连用5 d]，例4、5 患者因病情较重行两轮丙种球蛋白治疗，例8、例9在联合应用甲强龙冲击与丙种球蛋白治疗后症状无明显缓解，加用免疫抑制剂利妥昔单抗治疗后症状减轻。9例患者疾病初期考虑诊断为结核性脑膜炎而行诊断性抗结核治疗，单纯抗结核治疗3～44 d，平均（13.56±15.17）d，mRS评分与入院时相同，经免疫治疗4～18 d，平均（8.44±4.18）d 后症状好转。16例患者治疗后mRS评分与急性期比较均下降，提示治疗有效：14 例出院时mRS 评分≤2 分，预后良好；余2 例患者入院时病情较重，例4 合并NMDARIgG、抗突触蛋白3α-IgG阳性，例5因病情危重入住ICU，预后不良。发病至随访1～23.4 个月，中位时间为12 个月，对患者进行门诊/电话随访，14 例患者预后良好，无患者复发。16例患者均未发现合并肿瘤。

3 讨论

胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是星形胶质细胞中的一种中间丝蛋白，其大小介于微丝和微管之间，是星形胶质细胞的生物标志物，并参与维持星形胶质细胞的形态稳定性，参与血脑屏障的形成以及调节突触功能。GFAP 在中枢神经系统内分布较广泛，大脑皮质和脊髓灰质是胶质纤维酸性蛋白最丰富的区域，其次是脑干（中脑、脑桥和延髓）、丘脑、海马、杏仁核，以及基底节[2]。自身免疫性GFAP 星形细胞病患者可能出现累及脑膜、脑实质、脊髓、脊膜和视神经的炎症，对应的临床表现异质性高，是一种诊断棘手的疾病，通常被误诊为结核性脑膜炎或病毒性脑膜炎。

自身免疫性GFAP 星形细胞病在临床并不罕见，该病患者占免疫性神经系统疾病的4%～5%，发病中位年龄为42～52 岁，范围从11 个月到103 岁不等，男女比例为2∶3[3-8]。本研究的患者发病年龄21～66 岁，平均（40.56±12.04）岁，与既往研究一致。患者通常呈急性或亚急性起病，主要临床表现包括发热、头痛、视力异常、精神障碍、共济失调、运动障碍和自主神经功能障碍，常见低钠血症、血栓栓塞等并发症[9-11]。本研究的患者临床表现以发热、头痛、自主神经功能障碍（膀胱功能障碍、肠麻痹）最多见，与既往报道一致，14例合并低钠血症，均在对症补钠治疗后好转，抗利尿激素分泌不当综合征可能是引起低钠血症的原因之一[9]。本研究2 例患者完善肌电图检查，均存在交感神经小纤维受损，1例存在四肢多发运动神经纤维受损，可能与周围神经系统中胶质细胞受损有关。有研究报告自身免疫性GFAP星形细胞病周围神经受损高达23.9%[12]，提示需重视周围神经受损的检查。

既往研究表明约40%的自身免疫性GFAP 星形细胞病可合并其他抗体阳性，共存抗体以NMDAR-IgG 为主，其次为AQP4-IgG、GAD65-IgG、MOG-IgG 等[3,5,7-8,12,14-16]。本研究例4 患者合并NMDAR-IgG、抗突触蛋白3α-IgG 阳性，患者表现为发热、双下肢无力、意识障碍，应用人免疫球蛋白治疗效果欠佳，间隔两周再次给予人免疫球蛋白治疗，症状有所改善，出院时mRS 评分为3 分，预后较差。例4 患者虽然合并NMDAR-IgG、抗突触蛋白3α-IgG 阳性，但不具备NMDAR-IgG 及抗突触蛋白3α-IgG 对应的典型临床表现，经筛查无畸胎瘤，且头颅MRI 有自身免疫性GFAP 星形细胞病的特征性血管周围线性放射状强化表现，因此考虑GFAPIgG 为致病性抗体。目前GFAP-IgG、NMDAR-IgG、抗突触蛋白3α-IgG 之间的关系仍不清楚，推测在免疫异常激活的情况下，不同自身抗原的同时或者相继暴露，可能会导致患者预后更差。

自身免疫性GFAP 星形细胞病病毒感染样前驱症状较常见，研究表明38 例该疾病患者中有11例（29%）在神经系统症状出现前有流感样前驱症状[3]。曾有报道少数患者继发于单纯疱疹病毒（HSV）感染[17-18]、水痘带状疱疹病毒性脑炎[7]、布鲁氏菌感染[19]。本研究中9例患者脑脊液二代测序检测出人类疱疹病毒4 型（又称EB 病毒）序列，进一步查血清抗EB 病毒衣壳抗原抗体IgG 阳性，而IgM为阴性，考虑EB 病毒为既往感染。因此感染可能是自身免疫性GFAP 星形细胞病的诱因，但目前尚不清楚感染与自身免疫性GFAP 星形细胞病之间的关系。有研究者认为GFAP 抗体可能不是直接致病的，而是细胞毒性T 细胞介导的自身免疫反应生物标志物[20]。有文献报告GFAP抗体阳性患者合并中枢神经系统淋巴瘤，表明自身免疫性GFAP 星形细胞病和中枢神经系统淋巴瘤可以共存，提示遇到GFAP抗体阳性患者应除外其他疾病[21-22]。

既往研究表明90%的自身免疫性GFAP 星形细胞病患者脑脊液细胞数明显升高，以淋巴细胞反应为主，80%的患者脑脊液蛋白质含量轻到中度升高，部分患者脑脊液葡萄糖降低。有10%～70%的患者脑脊液可检测到OCB。本研究患者均行腰椎穿刺检查，脑脊液白细胞数、蛋白质、葡萄糖水平与既往报道相符，其中，6 例患者仅脑脊液中检测出OCB，6例患者Qalb＞7.00。研究表明Qalb＞7.00提示存在血脑屏障受损[23]。OCB是评价IgG 鞘内合成的金标准，提示自身免疫性GFAP 星形细胞病患者脑脊液中存在鞘内异常合成的IgG，存在中枢神经系统内源性免疫反应[24]。值得注意的是，本研究中9 例患者最初考虑诊断为结核性脑膜炎，主要症状为头痛、发热，脑脊液表现为细胞数升高，蛋白升高，葡萄糖、氯化物降低，临床表现及脑脊液检查结果与结核性脑膜炎相似，给予规律抗结核治疗及鞘内注射抗菌药后症状仍未见缓解，送检脑脊液二代测序以及结核分枝杆菌及耐药检测（XPERT MTB/RIF）均未发现结核分枝杆菌，也没有颅外结核的证据。既往研究报告40%～65%的自身免疫性GFAP 星形细胞病在病初被误诊为结核性脑膜脑炎[4,10,25-26]，本研究与既往报道一致，提示在临床诊疗过程中对于考虑结核性脑膜炎但抗结核治疗效果欠佳的患者，应考虑完善GFAP-IgG 检测，尽早免疫治疗以改善预后。

自身免疫性GFAP 星形胶质细胞病患者多有脑和脊髓MRI表现异常，该病特征性表现为MRI增强扫描可见与侧脑室垂直的放射状线样的血管周围强化影，无明显占位效应，DWI 无异常[8,12,25,27]。自身免疫性GFAP 星形胶质细胞病可能累及脊髓，在MRI上表现为纵向广泛的脊髓炎，脊髓病变多位于颈、胸段，可大于3 个椎体节段[3,6]，其特征性表现为MRI增强扫描可见中央管线样强化，有时可见点状、斑片状强化及软脊膜强化[28]。本研究16例患者中，14 例患者头颅MRI 发现异常，颅内最常受累的部位为脑室周围白质、顶叶、基底节、额叶、脑桥等，脊髓最常受累部位为颈髓、胸髓，其中5 例有脊膜强化，与既往报道一致。

自身免疫性GFAP 星形胶质细胞病尚缺乏统一的治疗方案，通常参考其他自身免疫性脑炎治疗方案。据报道约70%的患者对类固醇激素反应良好，20%～50%的自身免疫性GFAP星形细胞病患者有复发[3,5-6,29-30]。因此建议类固醇激素冲击后改用口服，缓慢减量，避免复发。本研究纳入的16 例患者中14例出院时mRS评分≤2分，预后良好，与既往报道一致，提示该病对免疫治疗反应好，预后好。

综上所述，本研究中的自身免疫性GFAP 星形细胞病患者临床表现多样，青壮年多见，男性多于女性，疾病早期易被误诊为结核性脑膜炎，多合并低钠血症，病情严重者可出现意识障碍、呼吸衰竭，影像学表现为脑室周围放射状线样强化，脑脊液以淋巴细胞为主的炎性反应，大部分患者经激素或免疫球蛋白治疗预后良好。但本研究为单中心回顾性研究，样本量较小，可能存在一定偏倚，并且无法阐明发病机制。未来仍需要进行前瞻性、多中心、大样本临床研究来明确发病机制、诊断标准及治疗策略。