基于CT影像学指标和临床病理特征构建预测胆囊癌病人预后的列线图模型

杜森，鲍志国，周青

作者单位：河南大学第一附属医院影像科，河南 开封475000

胆囊癌是胆管系统中常见的肿瘤，早期缺乏特异性临床症状，侵袭性强、恶性程度高［1］。胆囊癌病人有效延长生存期的方法是根治性手术，但晚期病人不适合行根治性切除术［2］。目前，第8版美国癌症联合委员会（AJCC）TNM分期系统广泛应用于评估胆囊癌病人的临床结果，但临床研究发现相同TNM分期病人预后可能不同［3］。CT检查可通过分析胆囊癌临床病理及影像特征，获得病人术前全面的状态信息［4］。列线图（Nomogram）统计预测模型具有操作简单、可读性强的特点［5］。目前，已有基于CT的Nomogram预测胆囊癌病人根治性切除后的生存率研究，但在临床应用上具有一定局限性［6］。本研究旨在通过分析行切除术的胆囊癌病人CT影像特征，构建基于CT影像学指标和临床病理特征的Nomogram模型预测胆囊癌病人预后，为临床及早期预测病人预后提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011年1月至2019年4月河南大学第一附属医院接收的胆囊癌病人284例为研究对象，将胆囊癌病人按1∶1分组，分为建模组及验证组，各142例，对入组胆囊癌病人在术后进行为期3年随访，根据术后病人生存状态（随访截止时间2022年4月）分为生存组（建模组45例，验证组47例）和死亡组（建模组97例，验证组95例）。纳入标准：（1）术后经病理证实为胆囊癌；（2）术前接受CT增强扫描，超声图像资料完整；（3）行胆囊癌外科手术。排除标准：（1）合并心、肾功能严重异常、其他恶性肿瘤者；（2）术前进行放化疗、内分泌治疗；（3）经术前检查证实发生远处转移或腹腔广泛转移等无法接受手术者；（4）围术期死亡病人。本研究经病人签署知情同意书，经河南大学第一附属医院伦理委员会审查后批准同意（批号2010-11098）。

1.2 方法

1.2.1 设备与方法 采用德国西门子螺旋CT，扫描参数：管电压120 kV，管电流为自动，FOV为450 mm×450 mm，旋转时间0.5 s/r，螺距0.984。增强扫描使用高压注射器经肘静脉注射碘佛醇，注射流率3.0 mL/s，剂量1.5 mL/kg，随后注射生理盐水。于注入对比剂后35 s、70 s、180 s进行动脉期、门静脉期及延迟期扫描。将图像传输到GE ADW4.7工作站，采用多平面重建进行图像后处理。

1.2.2 观察指标 收集胆囊癌病人相关资料。由两名放射科医师进行CT影像特征评估。①形态学肿瘤类型；②有无伴发胆囊结石；③侵犯邻近器官，如肝脏侵犯（平扫CT为不明确的低密度病变，门脉期边缘强化）、肝侧受累（肿瘤位于肝脏侧，与肝脏间脂肪间隙尚清晰）、胆管侵犯、十二指肠侵犯、结肠侵犯和其他器官；④观察胆囊病变范围、病变形态、黏膜线、胆道梗阻状况；⑤根据第8版美国癌症联合会与国际抗癌联盟标准对胆囊癌进行TNM分期［3］。临床资料包括胆囊癌病人年龄、性别、糖类抗原125（CA125）、糖类抗原19-9（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）、天门冬酸氨基转移酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）及病人手术等方式。

1.3 统计学方法 SPSS 21.0处理数据。计量资料符合正态分布，以描述，两组间比较采用t检验；计数资料以n描述，两组间比较采用χ2检验。R软件构建预测胆囊癌病人3年内死亡风险的Nomogram模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 建模组和验证组临床资料及CT影像特征比较 建模组和验证组临床资料及CT影像特征比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 胆囊癌284例中建模组和验证组临床资料及CT影像特征比较

2.2 建模组中生存组和死亡组病人临床资料及CT影像特征比较 生存组年龄≥60岁比例、T分期为T2～T3比例、N分期为N1～N2比例、胆管侵犯比例、十二指肠侵犯比例、肝侧受累比例、肝侵犯比例、结肠侵犯比例低于死亡组（P＜0.05）。见表2。

表2 建模组胆囊癌142例中死亡组和生存组临床资料及CT影像特征比较

2.3 建模组胆囊癌病人3年内死亡风险的多因素Cox回归分析 将胆囊癌病人3年内是否发生死亡作为因变量（生存=0，死亡=1），将年龄、T分期、N分期、胆管侵犯、十二指肠侵犯、肝侧受累、肝侵犯、结肠侵犯作为自变量进行分析。Cox回归分析显示，年龄为≥60岁、T分期为T2～T3、N分期为N1～N2、肝侵犯是影响胆囊癌病人3年内死亡的危险因素（P＜0.05），见表3。

表3 胆囊癌142例3年内死亡风险多因素Cox回归分析

2.4 预测胆囊癌病人3年内死亡风险的Nomogram模型建立 将上述确定的危险因素，建立Nomogram模型。结果显示，年龄≥60岁，Nomogram评分为63分；T分期为T2～T3，Nomogram评分为83.5分；N分期为N1～N2，Nomogram评分为82.5分；肝侵犯，Nomogram评分为100分。见图1。

图1 预测胆囊癌142例3年内死亡风险的Nomogram模型

2.5 预测胆囊癌病人3年内死亡风险的Nomogram模型的验证 建模组受试者操作特征（ROC）曲线下面积为0.79；验证组ROC曲线下面积为0.81。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验显示，建模组χ2=6.29，P=0.614（图2）；验证组χ2=7.59，P=0.474（图3）。

图2 建模组胆囊癌142例校准曲线

图3 验证组胆囊癌142例校准曲线

3 讨论

2018年报道，全球胆囊癌新增死亡病人约有16.5万例［7］。胆囊癌常规的相关因素是病人预后不良的预测因子，但这些肿瘤相关因素未能完全显示肿瘤病人预后的异质性［8］。手术切除是治愈胆囊癌的主要方法，但仅有10%～30%病人可行根治性手术切除，晚期胆囊癌病人5年生存率低于5%［9］。胆囊癌术后康复状况严重影响病人生活质量。因此，需要寻找快捷地识别接受胆囊癌切除术的病人发生预后不良的方法。

本研究收集了胆囊癌病人临床病理特征资料，经分析显示，年龄为≥60岁、T分期为T2～T3、N分期为N1～N2是影响胆囊癌病人3年内死亡的危险因素，与车小双等［10］研究结果类似。T分期是胆囊癌的重要预后因素［11］。Choi等［6］基于CT建立预测胆囊癌R0切除病人预后的Nomogram，研究结果发现胆囊癌病人预后与广泛浸润基底的肿块型有关，与本研究结果不同，可能与纳入的胆囊癌病人手术方式不同、研究对象有关。研究报道，胆囊癌进展中关键的预后因素是肿瘤分期、侵袭周围组织、远处转移和淋巴结受累［12］。胆囊癌在早期有淋巴结转移倾向，《胆囊癌诊断和治疗指南（2015版）》主张TNM分期T1b至T3期病人进行肝、十二指肠、淋巴结清扫，另外指南认为胆囊癌肝转移途径是通过直接浸润或浸润肝内门静脉，因此淋巴结转移及胆囊癌浸润深度影响病人预后［13］。AJCC标准中N分期评估依据肿瘤是否发生淋巴结转移，T分期评估依据肿瘤浸润深度，本研究与其结果一致［14］。在《胆囊癌规范化诊治疗专家共识（2016版）》中，提到TNM分期及病理组织学可指导临床医生预估肿瘤病人预后，TNM分期也是胆囊癌手术方案选择的重要依据，TNM分期为Tis、T1a期胆囊癌仅需要行胆囊癌切除术，无须二次手术治疗，病人5年生存率约为100%，T1b期以上胆囊癌需要结合病理组织学，精准行胆囊癌根治术或扩大根治术［15］。Li、SONG［16］研究显示，T分期、M分期是胆囊腺癌切除术病人预后预测因子，本研究与其结果一致，但其研究结果侧重于病人临床病理特征，只能对采集的标本判断病理因素，本研究结果CT影像学特征结合病人临床病理特征，具有更广阔的视野判断整个腹腔，在病人术前更容易预测病人预后。在直肠癌神经周围侵犯的研究中，杨彦松等［17］研究显示，高T分期、高N分期增加了肿瘤细胞侵犯周围直肠癌组织灶附近的神经结构的机会。本研究显示Cox分析显示，肝侵犯是影响胆囊癌病人3年内死亡的危险因素。相关研究报道，胆囊颈部肿瘤邻近肝脏，易发生早期肝侵犯，存在肝侵犯的胆囊癌需要扩大淋巴结清扫，且肝三段及右半肝也有可能需要在术中切除，降低胆囊癌根治率，病人易发生预后不良［18］。

Nomogram是数学模型的一种方便的图形表示，它结合了各种重要因素来预测结果事件，总分可映射相应的生存概率［19］。Nomogram为胆囊腺癌病人提供了更准确的预后评估。有研究报道Nomogram已被用于术前预测乙型肝炎病毒相关性肝细胞肝癌微血管浸润［20］。为避免过度拟合，本研究对模型进行内外部验证，显示，建模组的曲线下面积为0.79，验证组的曲线下面积为0.81，表明模型预测区分度良好。建模组、验证组校正曲线预测值与实际值均贴近，表明模型预测准确性良好。本研究验证组：建模组为1∶1，增加了验证组例数，增加了验证组影像学指标和临床数据的收集，提高了验证结果的可信度。本研究的Nomogram模型结合了胆囊癌病人临床病理特征，资料易于收集。

综上所述，本研究基于年龄、T分期、N分期、肝侵犯，4项危险因素建立预测胆囊癌病人3年内死亡风险的Nomogram模型，经验证该模型具有良好的预测准确性，有助于辅助临床医师在术前更好地制定病人治疗方案，改善病人预后。