聚异丁烯基生物弹性体研究进展*

陈泯含,李继伟,刘若凡,伍一波,张 昊,金玉顺**

(1.北京石油化工学院新材料与化工学院 特种弹性体重点实验室,北京 102617;2.成都米戈思医疗技术有限公司,四川 成都 610000)

生物材料主要包括通用生物医用材料、组织工程用生物医用材料、先进药物控制释放系统、诊断用医用材料等[1],广泛应用于医疗器械和药物输送等领域,甚至可以替换或部分替换人体中已经产生不良反应的组织和器官。生物材料经历了从惰性生物材料到生物活性、可降解性材料,再发展到以组织工程为基础的生物材料,甚至在再生医学领域扮演着越来越重要的角色。

聚异丁烯(PIB)是一种采用阳离子聚合方法制备的弹性体材料,由于其重复单元具有对称结构,使得PIB具有耐热、耐紫外线和耐氧化等性能。随着阳离子聚合技术的深入发展,出现了比PIB具有更好的分子设计和结构性能调控特点的新型PIB基热塑性弹性体。1991年Kennedy等[2]利用阳离子聚合的方法合成了线型聚(苯乙烯-b-异丁烯-b-苯乙烯)三嵌段共聚物(SIBS)。SIBS是由PIB软链段和聚苯乙烯硬链段构成的嵌段共聚物,通过物理交联形成了热塑性弹性体,具有微相分离的特性,是介于橡胶和树脂间的新型高分子材料,被称为第三代橡胶,具有很好的拉伸强度、高弹性模量、优异的抗挠曲性、易成型加工,是理想的软组织修复材料[3]。SIBS骨架由饱和碳碳键构成,季碳原子与叔碳原子交替排列组成,正是由于该结构赋予了SIBS优异的耐久性和稳定性,甚至可以承受高温高压或Co-60照射消毒,比聚氨酯、硅橡胶、聚四氟乙烯等生物医用材料具有更好的耐久性、耐氧化水解性和良好的血液相容性[4-7]。PIB和SIBS都是很好的生物惰性材料,被誉为“生物弹性体(Bioelastomers)”,已获得美国食品和药品监督管理局(FDA)批准用于食品、医用行业,是理想的长期可植入材料。

虽然PIB和SIBS等PIB基弹性体具有诸多优良性能,但是由于其分子结构中不存在极性或活性基团,限制了其在组织工程、药物缓控释等其他生物材料中的应用。为解决这一问题,研究人员尝试利用其他具有生物相容性的材料与PIB进行共聚或偶联,如聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚乳酸、聚己内酯、聚氨酯、聚环氧乙烷和聚乙烯醇等[8-10],使得基于聚异丁烯基的共聚物在医药领域的研究进一步深入。

本文从惰性PIB基弹性体的表面改性、功能化聚异丁烯基共聚物的制备方法等角度综述聚异丁烯基生物弹性体的制备方法与生物功能改性方法,介绍聚异丁烯基共聚物在生物医用材料方面的应用。

1 PIB基弹性体的表面改性

PIB和SIBS是PIB基生物弹性体中最常用的两种材料,但是它们的生物相容性仍有待改进,尤其在有可能导致血小板活化和凝血方面更需要材料具有优异的生物相容性。表面改性是提高聚合物生物相容性的理想方法。表面特征直接影响物质和生物体之间复杂的相互作用。化学作用(如疏水性、表面能或功能基)和物理作用(如表面形态)都可能对材料表面的生物特性产生影响。高分子材料表面的生物功能改性方法有物理法和化学法。

1.1 物理法

利用物理法改善高分子材料表面的方法有涂覆和共混两种方式。涂覆法是通过将改性物质涂抹在高分子材料表面,从而在高分子材料表面形成一层生物改性功能膜[11]。共混法则是将高分子材料和改性物质进行共混,通过本体改性的方式,让分子通过运动迁移到材料表面从而改变材料的表面性质[12]。

青岛科技大学刘强等[13]利用聚丙烯-g-马来酸酐(PP-g-MAH)作为增溶剂,将PIB/TPU(热塑性弹性体)进行熔融共混,实现了高分子质量PIB的物理修饰,其表面化学成分可以通过退火过程进行调整,进一步提高了其生物相容性和氧化/水解稳定性。采用物理改性的方式能轻松地合成生物相容性优异的PIB基生物材料,为新型橡胶在生物相容性、氧化/水解稳定性和屏障性能等领域的应用开辟了新空间。Maria等[14]使用超声处理方法将不同比例的碳纳米管(CNTs)分散在SIBS的氯仿溶液的方法制备了聚(苯乙烯-b-异丁烯-b-苯乙烯)(SIBS)-碳纳米管(CNTs)纳米复合材料,CNTs掺入SIBS基质导致亲水性增加,而对内皮细胞没有细胞毒性,证明了SIBS-CNTs可能成为制造可植入设备的一种有前途的材料,如心血管贴片或聚合物心脏瓣膜尖端。

物理改性的方式虽然方便快捷,节约成本,但材料与材料之间结合力较弱,导致聚合物容易出现脱落,改性效果及耐久性不佳,从而限制了其应用领域。

1.2 表面接枝法

表面接枝法是常用的化学改性方法,因为接枝链共价附着在底物表面,可以避免解吸,比物理方法具有更好的化学稳定性和耐久性。此外,化学接枝的聚合物刷具有选择性、特异性和容易反应的特性,具有较高的黏合强度。表面接枝共聚的方法可以分为接入接枝法(grafting to)和接出接枝(grafting from)法(见图1)[15-16]两种方法。

“接入接枝”法是利用聚合物侧基官能团与特定材料内部的活性基团进行化学反应,从而将材料接枝到聚合物链上的过程,如图1(A)所示。“接入接枝”法是通过共价键的方式将大分子链接枝到基材表面,该方法比物理法更稳定。通过“接入接枝”法制备聚合物刷常用的化学反应包括硅烷化法、点击化学法[17]、光化学接枝法[18]等。

图1 聚合物刷制备示意图

Wu等[19]合成了羟基官能化树状SIBS(arb-SIBS-OH),这种材料通过支化结构和微相分离的方式,促进了“双网络”的形成,从而改善了SIBS的蠕变性能,再通过肝素与叠氮苯甲酸反应,使叠氮官能团通过点击化学引入arb-SIBS-OH表面,采用点击化学的方法将肝素固定在arb-SIBS-OH表面,显著提高了材料的生物相容性能。

图2 通过点击化学将肝素固定在arb-SIBS-OH表面

Yuan等[20]用聚多巴胺(PDA)黏附层对SIBS弹性体进行了改性,然后将壳聚糖(CS)和透明质酸(HA)整合到其表面。制备的样品(SIBS-CS-g-HA)具有良好的细胞相容性,因为CS促进了细胞的附着,HA促进了细胞的增殖。大肠杆菌在SIBS-CS-g-HA上的初步黏附实验表明具有良好的抗黏附性能。体外抗菌实验证实,SIBS-CS-g-HA具有良好的抗菌活性。

近年来,“接出接枝”法制备聚合物刷受到越来越广泛的关注[21]。“接出接枝”法首先在材料表面通过化学连接的方式链接活性引发剂,再继续原位引发单体聚合,通过链增长过程生成了高分子链,这种方法能够获得更高的接枝密度。普通自由基聚合、活性开环聚合、活性阴离子聚合、活性阳离子聚合、氮氧自由基调控聚合、可逆加成-断裂链转移聚合[22]、原子转移自由基聚合[23-26]、光引发转移终止剂引发聚合[27]等,都可应用于“接出接枝”法。例如,Wu等[28]将丙烯酸层通过光引发反应接枝到了SIBS表面,再通过丙烯酸的羧基与ECM的胺基之间的反应,将基质与SIBS表面化学结合,制备了具有良好的生物相容性的ECM表面改性SIBS。Du等[29]通过等离子体预处理和紫外线诱导的接枝聚合,获得了表面带有氨基酸基PAACA刷的PIB,提供了良好的抗污性能和固定生物分子的位点。激活PAACA上的羧基,固定功能蛋白锥豆蛋白A(Con A),通过聚阳离子和聚阴离子自组装技术,开发了一个新的表面平台,在药物传递和疾病诊断方面具有广阔的应用前景(见图4)。

图3 通过聚多巴胺制备SIBS-CS-g-HA的示意图

图4 聚合物电刷的自组装制备情况图

2 功能化PIB基共聚物的制备方法

PIB和SIBS等弹性体通过表面改性后其生物相容性可以得到改善,但是此类材料属于生物惰性材料,在药物控释等其他领域使用的生物材料需要材料整体具备良好的生物相容性。采用功能单体合成法、大分子引发剂(或大分子单体)法、偶联反应法等方法制备的PIB基共聚物在生物材料领域也得到了广泛的应用,这一类PIB基共聚物普遍具有热塑性弹性体的特征。

2.1 功能单体法合成PIB基共聚物

利用具有特殊官能团的单体可以制备末端或侧基上带有功能基团的PIB基共聚物。Sipos等[30]通过阳离子聚合将羟基苯乙烯和异丁烯进行嵌段共聚,合成了新的三嵌段共聚物PHOS-b-PIB-b-PHOS。由于其链上带有的丰富羟基,共聚物表现出优异的亲水性和共混性能,使其可以用作良好的紫衫醇类药物缓释材料的同时,在药物洗脱支架涂层方面亦有较大应用潜力。

Wu等[31]在DiCumCl/TiCl4/DtBP引发体系中,通过异丁烯与4-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧)乙基)苯乙烯(TBDMES)的活性阳离子顺序嵌段共聚,合成了一种具有可控相对分子质量和低相对分子质量分布的PTBDMES-b-PIB-b-PTBDMES三嵌段共聚物,PTBDMES-b-PIB-b-PTBDMES水解后形成PHOES-b-PIB-PHOES。由于羟基极性官能团的存在,PHOES链段表现出比PTBDMES链段更高的玻璃化转变温度(Tg),亲水性也得到了改善。

2.2 由PIB大分子引发剂(或大分子单体)制备PIB基共聚物

Coca等[32]利用TiCl4作为催化剂,双枯基甲醚作为引发剂,在CH2C12/Hex混合溶剂中引发异丁烯的阳离子聚合,得到了叔氯端基的PIB,然后继续加入苯乙烯封端,得到了大分子引发剂Cl-St-PIB-St-Cl,进而引发丙烯酸异冰片酯、甲基丙烯酸(MA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)进行自由基聚合,制备了ABA三嵌段聚合物。

Priyadarsi等[33]采用三羟基丙烷的叔氯端基引发剂,TiC14作为共引发剂,CH2Cl2/Hex作为混合溶剂,在-80 ℃引发异丁烯的聚合反应,之后继续加入丁二烯(BD)封端,得到了具有烯丙基氯(Allyl-Cl)端基的PIB,然后通过改变反应条件得到了烯丙基羟基、烯丙基溴等官能化聚异丁烯,将其作为大分子引发剂,引发己内酯、丙交酯、四氢呋喃等聚合,得到了AB或ABA型嵌段聚合物。Zhang等[34]利用异丁烯、苯乙烯、对甲基苯乙烯(p-MSt)的活性阳离子嵌段共聚制备了聚[(苯乙烯-co-甲基苯乙烯)-b-异丁烯-b-(苯乙烯-co-甲基苯乙烯](M-SIBS),再通过使用溴化M-SIBS(BM-SIBS)作为大引发剂,高氯酸银(AgClO4)作为共引发剂对四氢呋喃(THF)进行亲核取代和活性阳离子开环聚合反应制备了一种新型的聚[(苯乙烯-co-甲基苯乙烯)-b-异丁烯-b-(苯乙烯-co-甲基苯乙烯]-g-聚四氢呋喃(M-SIBS-g-PTHF)嵌段接枝共聚物,通过将极性PTHF链段接枝到SIBS上来提高了SIBS的极性和使用温度。Andrew J等[35]使用TMPCl/TiCl4引发体系通过准活性阳离子聚合合成了初始PIB链段,随后转化为羟基封端的PIB。通过N,N′-二环己基碳二亚胺/二甲氨基吡啶催化4-氰基-4-(十二烷基硫烷基硫羰基硫烷基)戊酸酯化反应,将羟基封端的端羟基PIB转化为大分子链转移剂(PIB-CTA)。然后将PIB-CTA用于甲基丙烯酸甲酯或苯乙烯的RAFT聚合,得到了具有窄多分散指数和预定相对分子质量的PIB嵌段共聚物。

自1958年[36]以来,聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)已被用作关节置换手术中的骨黏合剂。虽然这种骨黏合剂固定系统表现良好,但仍存在假体松动问题。为了增强黏结性能,Kennedy等通过端基改性,将遥爪PIB与MMA共聚,合成了带三个甲基丙烯酸酯末端的遥爪共聚物PMMA-PIB(见图5),结果表明,PIB和PMMA共价链接显著增强了材料的韧性和整体黏结性能,同时又不会对其模量或强度产生不利影响。

图5 PIB-PMMA合成路线示意图

2.3 其他方法

利用大分子的端基或侧基官能团与改性物质的官能团之间的偶联反应等方式制备共聚物也是常用的高分子材料改性方法。

Zhao等[37]通过阳离子聚合方法制备的活性PIB-THF4+链对酰化葡聚糖(AcyDex)主链上的羟基(—OH)侧基进行亲核取代,成功合成了具有不同PIB支链长度和接枝数的新型两亲性酰化右旋糖酐-聚异丁烯(AcyDex-g-PIB)接枝共聚物。由于硬AcyDex-主链和软PIB分支之间的不相容性,出现了明显的微相分离。AcyDex-g-PIB接枝共聚物对HeLa细胞表现出良好的生物相容性,对红细胞表现出较好的血液相容性。两亲性AcyDex-g-PIB接枝共聚物可以在水溶液中自组装成纳米球,可以用作pH敏感的药物载体。这种两亲性接枝共聚物在生物和医学领域具有广阔的应用前景。

Gao等[38]以BF3·OEt2为催化剂,将PIB两端用苯酚官能化,然后与甲苯磺酰化的单甲氧基PEG偶联,制备了以PIB为疏水链段、聚乙二醇(PEG)为亲水链段的结构可控、性能良好的PEG-b-PIB-b-PEG三嵌段共聚物。

3 PIB基共聚物在生物材料方面的应用

PIB基生物弹性体由于其独特的结构,使其具备良好的物理化学性能、机械性能、生物相容性和优异的加工性能,因此广泛用于生物医药领域。

Puskas[39]将SIBS材料移植猪体内6个月到2年,在体内没有发生降解,与SIBS相接触组织部位也没出现炎症,这也肯定了SIBS是一种可以作为血管移植和乳房植入物的合成新材料,具有良好生物相容性和血液相容性。紫杉醇属于抗癌细胞增殖药物,用于治疗卵巢癌和黑素瘤等肿瘤[40]。任苹等[41]采用SIBS作为紫杉醇药物载体,通过对药物单体含量、基材中嵌段共聚物的比例以及释放液置换量等因素的研究,评价了紫杉醇-SIBS载药共聚物的药物释放动力学。1998年,Pinchuk[42]首次报道将SIBS用作冠脉支架涂层,并评价其血液相容性,将其植入猪的冠脉血管28 d后,炎症指数都明显少于裸支架、聚碳酸酯涂层支架以及PLA/PGA涂层支架。Taxus紫杉醇洗脱支架是由Boston Scientific公司于2003年所研制的第一代药物洗脱支架,该支架与Cypher雷帕霉素洗脱支架相比,其特别之处是使用了SIBS作为聚合物涂层。通过对移植该支架的患者跟踪研究[43],发现其能在前期突释药物,对病变局部达到治疗的效果,同时不会引起全身药物毒性反应。

对于心脏瓣膜病的治疗方式是更换心脏瓣膜,机械心脏瓣膜的缺点是会激活血小板导致表面血栓形成[44];生物心脏瓣膜的缺点是耐久性有限[45-46]。由生物化学惰性聚合物制成的合成三瓣膜[47]具有更好的耐久性,但在高强度拉伸和弯曲应力下能与细胞接触而发生氧化和水解降解,也会积累血小板导致血栓形成,甚至有可能导致栓塞[48]。采用磷脂对SIBS表面进行接枝改性,是通过与磷脂的极性头部基团和非极性尾部的结合,可以抑制蛋白质在SIBS表面的吸附,从而形成双层[49]结构。通过磷脂降低材料水接触角,从而增加原本高疏水的SIBS表面的润湿性。SIBS表面的磷脂改性也使血小板黏附降低了10倍,使用磷脂改善了SIBS的血液相容性,使SIBS三瓣膜在心脏瓣膜中的应用潜力更为广泛[50]。

聚(异丁烯-b-苯乙烯)(PIB-PS)是一种具有生物材料潜力的聚合物,其结构存在微相分离,聚苯乙烯分散相的尺寸大小与细胞受体、大的蛋白质如纤维蛋白原有着相近的尺寸,这种“海岛”、“沟槽样”纳米仿生形态使得PIB-PS有着优异的组织相容性。劳森健康研究所、圣约瑟夫卫生保健、大分子工程研究中心[51]利用PIB-PS与医用级硅橡胶进行对比实验,研究了材料的抗细菌附着性,并通过从发酵乳杆菌RC-14中分离的重组蛋白(p29)在用作设备涂层时能抑制细菌附着的能力。研究证实,发酵乳杆菌RC-14在阴道[52-53]和肠道[54]定植,能产生一种生物表面活性剂,该生物表面活性剂能够吸附到多种聚合物基质上并抑制尿路病原体结合[55]。被应用于泌尿系统的修复材料时,观察到其大肠杆菌的黏附明显少于硅橡胶。

SIBS是一种可长期植入体内的生物材料,因具有极高的生物相容性,尤其适合眼内长期使用[56]。青光眼作为全球最大的不可逆的致盲性眼病,以视盘的凹陷性萎缩和视野的特征性缺损为典型表现,治疗宗旨是降低眼压,减少视神经的损害,延缓视功能丢失的进程[57]。由SIBS制造的青光眼微分流装置,它可以降低眼压以阻止青光眼导致的视力丧失。Acosta等[58]在为期两个月的青光眼微分流器植入实验中,发现纯SIBS植入并没有导致新生血管的产生和纤维组织的增生,是一种比较安全的可眼内植入的装置材料。Pinchuk等[59]研究的The InnFocus MicroShuntⒸ是一种利用SIBS材料制备的微创青光眼引流微管,用于将房水分流到结膜和眼球筋膜下。该装置的安全性和临床性能接近于使用丝裂霉素C的小梁切除术,这是目前治疗晚期青光眼的“金标准”。西安眼科医疗技术有限公司开发的一种由交联聚异丁烯制成的新型人工晶状体(IOL)是以交联聚异丁烯“xPIB”为基材的新型生物材料,是用于白内障术后植入的人工晶状体(IOL)[60]。在SIBS制成的青光眼微分流器的实验和实际应用中已经证实了其安全性,xPIB晶体已经在兔眼中进行实验,且附近组织反应是良性的。

4 结论和展望

随着科技的发展以及人类生活水平的日益提高,人们对材料的要求越来越严格,除了要求治疗的效果,还有价格甚至外观的需求,这使得生物材料的发展非常迅猛。聚异丁烯基生物弹性体由于具有优异的生物相容性,成本低廉并且结构可控,使得其在医用高分子材料领域特别是临床上的应用逐渐受到重视。针对聚异丁烯基生物弹性体在不同医疗领域要求不同,需要“量身定制”具有不同分子结构、物理性能和生物相容性的聚异丁烯基生物材料,并完善和深入所用生物材料的微观结构的表征方法和生物学评价手段,从而不断拓宽聚异丁烯基生物材料的应用领域。