抗癌药物甲状腺毒性及其非临床评价的研究进展

蒋慧君,杨轶青,王旭

(1.南京市玄武区红山社区卫生服务中心,江苏 南京 210018; 2.南京市玄武医院 内科,江苏 南京 210018;3.南京医科大学附属儿童医院 内分泌科,江苏 南京 210008)

近年来随着创新药物研发投入的不断增长,特别是免疫治疗和靶向治疗技术的突飞猛进,抗癌药物的种类愈发多样。在满足更多临床需求的同时,作为药品评价重点之一的安全性问题也引起了更多的关注。相比于传统治疗手段常见的肝肾毒性以及生物制品常见的免疫原性和免疫毒性等,药物的内分泌毒性未获得足够的重视。甲状腺是人体最大的内分泌器官,因而也是具有潜在内分泌毒性药物的常见靶器官之一。甲状腺损害破坏机体甲状腺激素(thyroid hormone,TH)平衡,导致一系列继发性表现,包括体重、外貌、心脏甚至精神方面问题等[1-2],孕期甲状腺功能异常还可能影响胎儿生长和神经发育[3-4]。本文作者拟通过总结目前美国FDA已批准上市的明确具有甲状腺相关不良反应的代表性抗癌药物药学审评资料及其毒作用机制,探讨非临床毒理研究对于临床甲状腺相关不良反应的预测价值和不足,为后续抗癌药物甲状腺毒性的评价提供参考。含碘药物或放射性碘同位素与甲状腺毒性关联相对明确且研究较为透彻,本文不再赘述。

1 抗癌药物临床甲状腺相关不良反应

通过检索美国FDA已批准上市药品公开的最新标签信息,识别具有临床甲状腺相关不良反应的代表性药物,汇总在表1中。无论大分子还是小分子药物均有可能导致甲状腺功能异常。同类药物临床应用后所产生甲状腺毒性表现也可能有所不同。下文将对代表性酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)、免疫检查点抑制剂、沙利度胺同系物、贝沙罗汀等药物的甲状腺相关不良反应进行归纳总结。

表1 代表性抗肿瘤药物及其甲状腺相关不良反应

1.1 TKIs

TKIs是目前最有效的抗肿瘤药物之一,通过抑制受体酪氨酸激酶及其下游通路,导致细胞增殖以及血管生长抑制,肿瘤细胞可因营养和氧气供应不足等原因而死亡[5]。甲状腺功能异常是TKIs临床常见不良反应,包括甲状腺功能亢进症(甲亢)和甲状腺功能减低症(甲减)。其损伤机制可能是由于药理学作用导致的甲状腺血管形成异常,造成甲状腺缺血[6]。甲状腺血流迅速降低可能导致缺血性甲状腺炎和一过性的甲状腺毒症,而后进展成为甲减。尽管不同的TKIs的药理作用机制类似,但由于靶标的酪氨酸激酶种类差异可能会导致甲状腺功能异常的发生率不同,但大部分TKIs治疗相关的甲状腺不良反应均可经有效治疗而控制。此外,在索拉非尼治疗分化型甲状腺癌患者时观察到显著的促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)水平升高[7]。TSH水平在此类患者中应每月进行监测,并及时根据监测结果调整甲状腺替代治疗方案。

1.2 免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂通常为单克隆抗体类药物,其靶点多样(如PD1、PD-L1、CTLA-4等),但基本原理都是通过激活患者自身免疫系统杀伤肿瘤细胞,以达到免疫治疗的目的。该类产品单药或联合治疗在临床试验中发现存在甲减、甲亢和甲状腺炎风险。其发生机制与药理作用有关,均为免疫介导[6]。有研究[8]报道免疫检查点抑制剂治疗后发生免疫相关内分泌异常的患者相对预后较好,可能是由于上述患者免疫功能激活水平更高,但这一结论尚需充分验证。也有研究报道伊匹单抗(抗CTLA-4单克隆抗体)联用纳武单抗(抗PD-1单克隆抗体)治疗的甲减/甲状腺毒症发生率要远高于伊匹单抗单药治疗[9]。对于用药后出现原发性甲状腺功能异常的患者,亚临床甲减可以密切观察和随访;甲亢通常为一过性,可能需要短期使用β受体阻滞药。

1.3 沙利度胺及其同系物

沙利度胺及其同系物(如来那度胺)主要用于治疗多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征和套细胞淋巴瘤。其抗肿瘤机制包括抗血管生成、抗肿瘤细胞增殖及免疫调节作用[10]。甲减(包括亚临床甲减)是此类药物临床使用最常见的甲状腺相关不良反应。来那度胺治疗的患者亦可见甲亢。潜在的甲状腺毒性机制包括由于药理作用相关的抗血管生成作用,导致缺血性甲状腺炎;以及对于细胞因子和T细胞的直接调控作用可能导致的机体对甲状腺产生自免疫[11]。肿瘤患者在使用沙利度胺或其同系物治疗开始之前,推荐对甲状腺功能及TSH水平进行检测和评估,并且在治疗期间每2～3个月进行1次监测。

1.4 贝沙罗汀

贝沙罗汀是第三代维甲酸类似物,选择性激动视黄酸X受体(RXR),用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。RXR属于核受体超家族。三碘甲状腺原氨酸(tri-iodothyronine,T3)与TH受体结合后与RXR形成异源二聚体,对表达TSH β亚基的基因转录进行负反馈调控,减少TSH产生[12]。此外,贝沙罗汀用药后能够显著抑制TSH的分泌,导致血清TSH迅速降低。也有研究报道它能够促进TH代谢。临床应用贝沙罗汀常见可逆的中枢性甲减,用药后即推荐对甲状腺功能进行监测。替代治疗通常有较好的疗效以维持TH水平。正常的甲状腺功能也有助于控制贝沙罗汀的高甘油三酯血症不良反应。

2 非临床毒理研究与临床甲状腺毒性

尽管在肿瘤背景下临床甲状腺毒性可能不作为重点关注的不良反应,但我们仍应意识到早期识别和发现患者的甲状腺相关不良事件有助于提高患者生活质量和治疗依从性,因此其重要性不应被忽视。非临床毒理研究可以预测研究药物的临床不良反应,判断靶器官或靶组织,为临床不良反应监测及防治提供参考。

2.1 非临床毒理研究中甲状腺相关异常

前述的12种抗肿瘤药物中有7种在非临床毒理研究中观察到甲状腺相关异常(表2)。其中贝沙罗汀的大鼠重复给药毒性研究观察到的雄性动物甲状腺出血被认为是继发于供试品导致的凝血异常,因此甲状腺未被判定为靶器官。事实上,表2所汇总的仅占上述药物审评资料毒理研究组合中很有限的部分,大量毒性试验并未观察到阳性结果,提示非临床毒理研究预测临床甲状腺毒性有一定的难度。此外,同种药物不同毒性研究之间结果也存在不一致的情况。

表2 代表性抗肿瘤药物非临床毒理研究甲状腺相关发现

上述6种药物(除贝沙罗汀)结果为阳性的毒性试验有以下特征:(1) 非啮齿类动物为主要的实验动物种属,啮齿类动物的实验数量相对较少;(2) 所有的试验均为重复给药毒性研究;(3) 甲状腺相关的评价以病理学为主,包括甲状腺绝对重量和相对重量、解剖肉眼观察和组织病理学研究,而甲状腺功能检测较为罕见。并且甲状腺病理与甲状腺功能的改变往往缺乏一致性。在表2汇总的甲状腺病理学结果中,组织病理学的改变特异性较差,可能难以与动物本身自发病变以及供试品药理学作用相关的改变进行鉴别。甲状腺功能可能是目前毒理研究中最直接反映甲状腺病变的检测项目。但在实际研究中甲状腺功能检测开展的情况较少,且并非所有开展检测的试验中均获得阳性结果,可能与给药剂量、给药周期、实验动物与人类的种属差异等有关。

2.2 甲状腺毒性相关的非临床研究指导原则

目前国内尚无针对药物甲状腺毒性或内分泌毒性评价的指导原则。美国FDA于2015年9月发布了药物内分泌相关毒性的非临床评价指导原则(以下简称为指导原则),国内已有专家对该文件进行了详细的解读[13]。作者结合指导原则的内容及甲状腺的特殊性,从研究准备阶段、研究阶段及研究完成后的总结阶段分别阐述对非临床药物甲状腺毒性研究的思考。

由于非临床毒性试验对于临床甲状腺毒性的预测效能相对有限,因此在研究开展之前进行充分的药物背景调研并评估甲状腺危害的风险尤为重要。研究者需要了解该药物基本信息,包括化学结构、药理作用机制以及前期已有的研究资料。根据上述信息评估受试物是否可能具有拟/抗TH活性,作用于TH受体或干扰TH的合成、转运、代谢、分泌过程。具有相似结构或共同靶点的同类药物是否具有临床甲状腺毒性也是重要的判断依据之一。假如上述评估提示受试物具有潜在风险,则建议后续研究中予以关注。

美国FDA认为标准的非临床测试组合能够充分地评估内分泌系统相关毒性风险。根据指导原则的内容,常规的研究内容可能包括:(1) TH与核受体或TSH与跨膜受体结合活性,及药物代谢酶和转运体的相互作用。必要时进一步阐明具有结合活性的药物是否具有生物学活性。(2) 可能涉及TH信号转导通路的药理作用的研究。(3) 重复给药毒性研究。研究中评价甲状腺器官重量、肉眼病变、组织病理学及相关的血生化改变。值得注意的是,不仅仅是甲状腺本身,受TH调控的靶器官的异常也可能提供重要的线索,例如心脏和中枢神经系统甚至行为改变。对于评估为高风险的药物,甲状腺功能检测可以提供直接的甲状腺毒性依据。通常甲状腺功能检测结合组织病理学以及其他相关数据在非临床研究中足以评价甲状腺异常。如需确认甲状腺自免疫状态,必要时可对甲状腺自身抗体进行检测,包括抗甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)、抗甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody,TGAb)和促甲状腺素受体抗体(thyrotrophin receptor antibody,TRAb)等。(4) 生殖和发育毒性研究。大量研究[14-16]表明TH对于男性和女性的生育力及胎儿和幼儿的生长和神经系统发育具有重要作用。一般情况下申请人都会根据需要开展标准的生殖和发育毒性试验对药物进行评价。(5) 致癌性试验。TH异常可能与包括结肠癌、乳腺癌、肺癌等在内的一系列癌症的发生和转移有关[17-18]。尽管致癌性试验最初目的在于识别药物致瘤可能,但通过肿瘤类型以及病理、生化等指标组合亦能够帮助识别下丘脑-垂体-甲状腺轴的异常。

研究完成后需要进一步汇总试验结果,综合分析甲状腺毒性风险及临床相关性,判断是否需要开展额外的试验。首先,申请人需要判断已开展研究的结果是否已充分表征甲状腺毒性风险。对于提示有风险并且观察到剂量反应关系的受试物,假如人类暴露量可能接近或高于NOAEL剂量下的动物暴露量,则需要考虑额外的研究。指导原则认为动物中内分泌效应发生的剂量对应的暴露量远高于人类暴露(例如50倍以上)的情况下通常不需要进一步研究。对于内分泌效应为药理相关的药物,除非临床相关性不明,否则一般也无需额外研究。考虑到内分泌干扰效应的发育毒性特点,假如出生后动物在哺乳期的暴露不充分,可能需要考虑采用出生后幼龄动物直接给药以评估儿科用药的风险。除此之外,额外的研究可能还包括机制研究,在临床试验中增加甲状腺毒性相关终点的检测等。指导原则认为特殊情况下,申请人应寻求监管部门的建议。