新型除草剂Indolauxipyr 研究进展

黎亮，白妍，邓子木

（1.湖南九典制药股份有限公司，湖南 长沙 410221；2.湖南长沙长郡湘府中学，湖南 长沙 410004）

对磺酰脲类除草剂或/和生长素类除草剂具有抗性的虞美人群体在比利时、丹麦、法国、德国、希腊、意大利、西班牙、瑞典和英国已有报道，虞美人的抗除草剂生物型的传播对谷物生产系统的收益构成威胁，亟需开发新型除草剂品种。

吲哚吡啶酸（indolauxipyr）是科迪华公司开发的吡啶甲酸类除草剂，开发代号为X-263、X12312263，该除草剂于2022 年12 月获得ISO 农药通用名[1]。吲哚吡啶酯（indolauxipyr-cyanomethyl）为indolauxipyr 的氰基甲酯产品，开发代号为XDE-521、XR-521。该产品可以用于防治谷物田的阔叶杂草，如罂粟（虞美人群体之一）、婆婆纳和野芥菜等。本文着重介绍indolauxipyr 及indolauxipyr-cyanomethyl 的理化特性和合成等情况。

1 理化性质

Indolauxipyr 的化学名称为4-氨基-3-氯-5-氟-6-(7-氟-1H-吲哚-6-基)-2-吡啶甲酸，CAS登录号为1628702-28-2，分子式为C14H8ClF2N3O，沸点为（569.3±50.0）°C，密度为（1.655±0.06）g/cm3。其化学结构式见图1。

图1 Indolauxipyr 的结构式

Indolauxipyr 的氰基甲酯产品indolauxipyrcyanomethyl，化学名称为4-氨基-3-氯-5-氟-6-(7-氟-1H-吲哚-6-基)吡啶甲酸氰基甲基酯，CAS登录号为2251111-18-7，分子式为C16H9ClF2N4O2，分子量为362.72，沸点为（658.1±55.0）°C，密度为（1.571±0.06）g/cm3。其化学结构式见图2。

图2 Indolauxipyr-cyanomethyl 的结构式

2 Indolauxipyr 及 indolauxipyr-cyanomethly 的合成路线

Indolauxipyr 及indolauxipyr-cyanomethly 化合物的分子结构主要包括两部分：多取代吡啶部分和多取代吲哚部分。通过钯催化的suzuki 偶联反应得到目标化合物[2-3]。

2.1 多取代吡啶部分的制备

2.1.1 3,5,6-三氯-4-(1,3-二氧代异吲哚啉2-基)吡啶甲酸甲酯（2）的制备

以4-氨基-3,5,6-三氯吡啶甲酸（毒莠定）为起始原料，在浓硫酸存在下与甲醇进行酯化反应，得到4-氨基-3,5,6-三氯吡啶甲酸甲酯（1）；以乙腈为溶剂，在三乙胺存在下，化合物1 与邻苯二甲酰氯反应，得到3,5,6-三氯-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)吡啶甲酸甲酯（2）。反应示意图见Scheme 1。反应中也可以将甲酯换成丙酯结构的化合物，用于后续化合物的制备。

Scheme 1

2.1.2 3-氯-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5,6-二氟吡啶甲酸甲酯（3）的制备

在氮气氛围下向化合物2 中一次性添加无水四氢呋喃（THF）和四甲基氟化铵（TMAF），反应混合物在室温下搅拌一定时间后冷却至0 ℃，用水淬灭并在0 ℃下搅拌，过滤收集固体，洗涤并干燥后得到3-氯-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5,6-二氟吡啶甲酸甲酯（3）。反应示意图见Scheme 2。其中氟化试剂可以更换成KF，用于丙酯化合物的氟化。

Scheme 2

2.1.3 4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶甲酸（式A1）的制备

在密封烧瓶中将化合物3、水和无水溴化氢（在醋酸中）的混合物在一定温度下加热，将反应混合物冷却至0 ℃并用水淬灭；所得悬浮液在0 ℃下搅拌后过滤，将所收集的固体用水洗涤后分离得到化合物4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶甲酸（式A1）。反应示意图见Scheme 3。氟化的丙酯化合物通过水解也可以得到式A1。

Scheme 3

2.1.4 4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶甲酸氰基甲基酯（式A2）的制备

向配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中加入式A1 和丙酮，并添加溴乙腈，然后滴加三乙胺，形成白色沉淀物，再添加额外的丙酮。反应一段时间后，添加额外的三乙胺、溴乙腈和丙酮。将反应混合物搅拌，并在减压下除去挥发物。将所得物质悬浮在乙酸乙酯中并用水洗涤，分离后将有机层干燥、过滤，并在减压下浓缩得到4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶甲酸氰基甲基酯（式A2）。反应示意图见Scheme 4。式A1 用于制备indolauxipyr，式A2 用于制备indolauxipyr-cyanomethyl。

Scheme 4

2.2 多取代吲哚硼酸盐部分的合成

2.2.1 7-氟-1-(三甲基甲硅烷基)-1H-吲哚（4）和1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-7-氟-1H-吲哚（5）的制备

（1）7-氟-1-(三甲基甲硅烷基)-1H-吲哚（4）的制备

氮气氛围下，在配备有加料漏斗、热电偶、磁力搅拌棒和氮气入口的三颈烧瓶中制备7-氟-1H-吲哚的无水THF 溶液，将烧瓶冷却至低温；保持反应温度低于一定的温度后向烧瓶内逐滴添加正丁基锂（n-BuLi）；一段时间后，滴加三甲基氯硅烷的THF 溶液。反应完成后，将反应混合物升温至环境温度并在真空下浓缩，所得油状物在二氯甲烷中浆化，过滤以去除固体，滤液通过旋转蒸发浓缩得到7-氟-1-(三甲基甲硅烷基)-1H-吲哚（4）。反应示意图见Scheme 5。

Scheme 5

（2）1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-7-氟-1H-吲哚（5）的制备

氮气氛围下，向圆底烧瓶中添加7-氟-1H-吲哚和叔丁基二甲基氯硅烷（TBSCl），再向其中添加无水THF，搅拌混合。在氮气下向干燥的三颈圆底烧瓶中添加NaH （在矿物油中60%分散体）和无水THF，产生悬浮液，并将该烧瓶在冰浴中冷却。将加料漏斗装配到三颈圆底烧瓶上，并将圆底烧瓶中的TBSCl/7-氟吲哚溶液添加至漏斗中，保持一定的反应温度同时排出产生的氢气。添加完成后，将三颈圆底烧瓶从冰浴中移出，反应混合物搅拌一段时间。停止搅拌，使反应混合物沉降，将澄清的红色上清液用具有10 μm 孔径的Polycap HD36 过滤器在线过滤。过滤完成后，将过滤器中剩余的NaH 用异丙醇和水淬灭，获得1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-7-氟-1H-吲哚（5）。反应示意图见Scheme 6。

Scheme 6

2.2.2 (7-氟-1H-吲哚-6-基)硼酸（式B1-2）的制备

向配备有加料漏斗、氮气入口、热电偶和机械搅拌器的三颈圆底烧瓶中加入7-氟-1-(三甲基甲硅烷基)-1H-吲哚（4）的无水THF 溶液，将溶液在干冰-丙酮浴中冷却。在氮气下通过套管将仲丁基锂（s-BuLi）的环己烷溶液转移到加料漏斗中并在一定时间内逐滴添加。控制添加速率以保持温度低于一定温度，其后再添加额外的s-BuLi溶液。反应一定时间后将硼酸三异丙酯转移到加料漏斗中并逐滴添加，保持低温。反应完成后移除冷却浴，并将反应升温。缓慢添加水淬灭反应。添加乙酸乙酯（EtOAc），分离有机层，将水层在冰水浴中冷却，同时逐滴添加冰乙酸直到混合物的pH 为5。向酸性水层中添加EtOAc，分离有机层。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将所得固体悬浮在己烷中，过滤，用己烷洗涤并干燥，分离得到(7-氟-1H-吲哚-6-基)硼酸(式B1-2)。反应示意图见Scheme 7。

Scheme 7

2.2.3 (1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-7-氟-1H-吲哚-6-基)硼酸（式B1-3）的制备

向配备有氮气入口、温度探头和顶置式搅拌器的三颈圆底烧瓶中加入1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-7-氟-1H-吲哚（5），再添加无水THF，并在室温、氮气氛围下搅拌，将反应冷却（干冰-丙酮浴）。经由注射器添加s-BuLi 的环己烷溶液，同时维持内部温度。添加完成后，将反应混合物在低温下搅拌一段时间。缓慢添加硼酸三异丙酯，同时维持低温。使反应混合物在一定的低温下继续搅拌，形成浅黄色/白色浆料。移除干冰-丙酮浴，并在低温下依次添加水和饱和氯化铵溶液，用饱和盐溶液洗涤后进行萃取，将有机萃取物经硫酸钠干燥并浓缩至干，得到(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-7-氟-1H-吲哚-6-基)硼酸(式B1-3)。反应示意图见Scheme 8。

Scheme 8

2.2.4 (1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-7-氟-1H-吲哚-6-基)三异丙氧基硼酸锂（式B2-1）的制备

向配备有氮气入口、温度探头和顶置式搅拌的三颈圆底烧瓶中加入1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-7-氟-1H-吲哚（5），再添加无水THF，并在室温、氮气氛围下搅拌，将反应混合物冷却(干冰-丙酮浴)。在一定时间内，经由蠕动泵逐滴添加s-BuLi 的环己烷溶液，同时维持内部低温。添加完成后，继续将反应混合物在低温下搅拌。在一定时间内逐滴添加硼酸三异丙酯，同时维持低温至反应混合物从黄色变为浅黄色/白色浆料。反应完成后在低温下使用2-丙醇淬灭，然后经相应的后处理得到(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-7-氟-1H-吲哚-6-基)三异丙氧基硼酸锂（式B2-1）。反应示意图见Scheme 9。

Scheme 9

2.3 目标化合物的制备

2.3.1 目标化合物Indolauxipyr（式I-A））的制备

（1） 以4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶甲酸（式A1）和7-氟-1H-吲哚-6-基硼酸（式B1-2）为原料

向手套箱中的小瓶中添加乙酸钯(II)（Pd(OAc)2）、三苯基膦（PPh3）和乙腈，形成亮黄色浆料。4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶甲酸（式A1）和7-氟-1H-吲哚-6-基硼酸（式B1-2）作为固体添加，再添加碳酸钾水溶液的脱气溶液，并将所得橙色溶液加热，反应完成后进行水洗、萃取分离。将水层用盐酸调至酸性，形成米色沉淀，过滤并在真空下干燥得到Indolauxipyr（式I-A）。反应示意图见Scheme 10。

Scheme 10

（2） 以(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-7-氟-1H-吲哚-6-基)硼酸（式B1-3）和4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶甲酸（式A1）为原料

向手套箱中的小瓶中添加二氯双(三苯基膦)钯(II)（PdCl2(PPh3)2）、碳酸钾、(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-7-氟-1H-吲哚-6-基)硼酸（式B1-3）和4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶甲酸（式A1），向固体中添加乙腈和水，将反应混合物加热并搅拌一定时间，经相应处理后得到Indolauxipyr （式IA）。反应示意图见Scheme 11。

Scheme 11

（3）以(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-7-氟-1H-吲哚-6-基)三异丙氧基硼酸锂（式B2-1）和4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶甲酸（式A1）为原料

向配备有氮气入口、温度探头、回流冷凝器和顶置式搅拌的四颈圆底烧瓶中添加(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-7-氟-1H-吲哚-6-基) 三异丙氧基硼酸锂（式B2-1）和无水乙腈，并将反应混合物用氮气吹扫，再添加氢氧化钠水溶液，4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶甲酸（式A1） 作为固体添加。将反应混合物再次吹扫，并添加PdCl2(PPh3)2。在温度斜坡（在30 min 内从室温升至60 ℃）开始之前将反应混合物用氮气再吹扫几分钟。加热反应一定时间后，额外添加固体氢氧化钠。继续加热反应混合物，反应结束后，将反应混合物冷却至室温，并在减压下除去挥发物，经相应处理后得到Indolauxipyr （式I-A）。反应示意图见Scheme 12。

Scheme 12

2.3.2 目标化合物Indolauxipyr-cyanomethly （式I-B）的制备

（1）以4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶甲酸氰基甲基酯（式A2）和(7-氟-1H-吲哚-6-基)硼酸（式B1-2）为原料

向手套箱中的小瓶中添加二氯[1,1’-双(二-环己基膦基)二茂铁]钯(II)、碳酸钾、4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶甲酸氰基甲基酯（式A2）和(7-氟-1H-吲哚-6-基)硼酸（式B1-2），然后添加THF。将反应混合物加热并进行搅拌，反应完成后经相应处理得到Indolauxipyr-cyanomethly（式I-B）。反应示意图见Scheme 13。

（2） 以4-氨基-3-氯-5-氟-6-(7-氟-1H-吲哚-6-基)吡啶甲酸（式I-A）为原料

向式I-A 的二甲基亚砜（DMSO）溶液中搅拌下添加碳酸氢钠，搅拌混合物，然后逐滴添加2-氯乙腈。将所得反应混合物在一定温度下进行搅拌，反应完成后经相应处理得到Indolauxipyr-cyanomethly（式I-B）。反应示意图见Scheme 14。

Scheme 14

3 Indolauxipyr-cyanomethyl 应用情况

对主要阔叶杂草和作物品种的芽后测试除草活性显示[3-5]，indolauxipyr-cyanomethyl 以35 g ai/hm2（克活性成分/公顷）的使用量，对苘麻、野芥菜、婆婆纳、地肤、藜草、白苞猩猩草等的防治率基本为95%以上。对主要禾本科杂草和莎草杂草的芽后测试除草活性中，以140 g ai/hm2的使用量对稗草的防治率达到95%以上。研究结果显示，除草剂indolauxipyr-cyanomethyl 对小麦、水稻、玉米、稗草和大狗尾草的生物活性相对较低。

Indolauxipyr-cyanomethyl 以11.2 g ai/hm2的使用量，温室条件下对关键杂草目测控制百分比的实验显示，虞美人(普通罂粟)、藜草(普通灰菜)等防治效果（21～28 d 后）为100%。在德国比勒费尔德市的田间条件下，对虞美人的目测控制百分比(在施用85 d 后)达97.3%。

4 结论

新型除草剂indolauxipyr-cyanomethyl 及其组合物可以提供广谱的杂草控制、选择性，以独特的方式与生长素受体相互作用，提供抗性管理和差异化特性，对谷物田的阔叶杂草，如罂粟、婆婆纳和野芥菜等有良好的防治效果。

Indolauxipyr-cyanomethyl 及其组合物可以解决目前出现的虞美人除草剂耐受性问题，且对作物损害小，产品具有储存稳定性、易处理等特点，其未来市场可期。