探讨米非司酮联合甲氨蝶呤不同方案治疗异位妊娠的临床疗效及对肝功能与血液流变学的影响

黄梅燕,陈水秀（广东省廉江市妇幼保健院,广东 湛江 524400）

现阶段，异位妊娠的发病率呈现出逐年上升的趋势，并且许多患者要求保留生育功能，以往临床多采用手术治疗方式，但是这种方式因无法保留生育功能难以被患者接受，导致其应用具有一定局限性，所以早期药物治疗的应用也更为普遍[1]。临床多采用甲氨蝶呤联合米非司酮治疗，但是目前对于米非司酮联合甲氨蝶呤不同方案治疗的效果以及对肝功能影响结果不一，关于联合用药方案尚没有形成统一的定论，所以探讨临床疗效好、副反应少的治疗方案则成为了当前临床关注的热点。本文特此分析米非司酮联合甲氨蝶呤不同方案治疗异位妊娠的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年11月-2021年11月我院收治的120例异位妊娠患者作为研究对象，根据血清β-hCG值分为对照组（n=60）和观察组（n=60），对照组患者年龄23-35岁，平均（29.5±2.4）岁。观察组患者年龄25-33岁，平均（29.7±2.3）岁。患者均同意参加本次研究，两组患者一般资料具有可比性（P＞0.05），本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 对照组：米非司酮温水口服，50mg/次，2次/d，叮嘱患者需要在空腹或者进食2h后服用，每次服药后需要禁食2h，同时，给予患者连续肌肉注射甲氨蝶呤，0.4mg/（kg·d），肌肉注射，1次/d，连用5d。观察组：实施甲氨蝶呤治疗，单次剂量肌内注射常用50mg/m2，在治疗第4日和第7日测血清hCG，若治疗后4-7日血hCG下降＜15%，给予重复治疗。然后每周测血清hCG，直至hCG降至5U/L，一般需治疗3-4周。应在甲氨蝶呤治疗期间，应用超声检查和血清hCG测定对患者进行严密监护，并注意患者的病情变化及药物毒副反应。米非司酮用法同对照组。

1.3 观察指标 观察并分析两组临床疗效。显效：用药后14日血清hCG下降并连续3次阴性，腹痛缓解或消失，阴道流血减少或停止者；有效：患者症状在一定程度上明显缓解，血清β-hCG值降低15%-20%，附件区包块直径缩小50%-80%；无效：症状未缓解甚至有加重迹象，血清β-hCG值降低＜15%，附件区包块直径缩小＜50%。

观察分析两组肝功能。谷丙转氨酶（ALT）及谷草转氨酶（AST）使用全自动血液分析仪实施检测。

观察分析两组血液流变学。抽取患者3ml的空腹静脉血，纤维蛋白原、血浆黏稠度及全血黏稠度使用血液流变仪进行测定。

1.4 统计学方法 数据应用SPSS18.0进行分析，其中计数资料[n(%)]进行χ2检验，计量资料（±s）进行t检验，P＜0.05提示有显著差异。

2 结果

2.1 观察组临床疗效高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效对比[例(%)]

2.2 观察组ALT及AST值与对照组比较，无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组肝功能对比(±s)

表2 两组肝功能对比(±s)

组别例数ALT（U/L）AST（U/L）治疗前治疗后治疗前治疗后对照组6031.14±10.4933.57±8.8621.51±7.3624.73±8.54观察组6031.12±10.6533.64±9.0421.53±6.8224.31±4.14 t-1.5311.2381.7811.056 P-＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05

2.3 观察组纤维蛋白原、血浆黏稠度及全血黏稠度低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组血液流变学对比(±s)

表3 两组血液流变学对比(±s)

组别例数纤维蛋白原（g/L）血浆黏稠度（mPa·s）全血黏稠度（mPa·s）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组604.84±1.433.25±0.951.84±0.271.74±0.335.49±1.483.82±0.87观察组604.92±1.422.63±0.621.93±0.221.31±0.225.52±1.643.16±0.94 t-1.45610.1451.65710.6781.25811.135 P-＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

3 讨论

近年来，异位妊娠的发病率呈现出逐年上升趋势，并且许多患者希望保留生育功能，以往采用手术治疗的方式通常难以被接受，导致临床应用具有一定局限。由于异位妊娠在早期可以得到诊断，所以临床应用药物保守治疗也愈发广泛，临床治疗异位妊娠常用甲氨蝶呤与米非司酮联合，且联用的效果以及作用机制均得到了临床证实，但是对甲氨蝶呤的用药方案还没有形成统一的定论，所以寻找一种临床疗效好、副反应少的治疗方案成为临床关注热点。

米非司酮是一种孕激素受体拮抗剂，其抗黄体酮作用比较强，可以与孕激素受体进行结合，让靶器官蜕膜组织进行脱落，进而对绒毛组织的供氧和供血作用产生影响，而且米非司酮的抗早孕与抗肿瘤作用可能存在相同机制。但是单一用药对促使包块吸收效果不甚理想。甲氨蝶呤是一种二氢叶酸还原酶抑制剂药物，能够在一定程度上干扰叶酸代谢，阻止蛋白质以及DNA等的形成，加快细胞的凋亡，并且还可以促使内源性前列腺素的分泌，并显著抑制卵泡雌激素以及黄体生成素的释放，进而显著缩小包块的直径。当甲氨蝶呤应用于异位妊娠患者当中，可以抑制胚胎滋养细胞的增生，并且还能够对绒毛组织和滋养细胞进行破坏，加快胚胎组织坏死、脱落、吸收。研究表明，甲氨蝶呤与米非司酮联合治疗能够发挥互补作用，加强终止妊娠的效果，促使胚胎死亡。现阶段，甲氨蝶呤治疗异位妊娠的给药方式比较多，但对何种给药方式能够达到最佳效果还没有形成统一认识。本研究通过给予患者甲氨蝶呤单次剂量肌内注射常用50mg/m2，然后于治疗第4天和第7天测血hCG，若治疗后4-7d其水平下降＜15%，则给予重复治疗。而且单次使用甲氨蝶呤导致肝功能损伤比较小，而且能够有效减少肌注次数，降低痛苦。本研究通过单次肌注甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠可发挥协同作用，具有较高的安全性，并且还不会影响肝功能。本文通过探讨米非司酮联合甲氨蝶呤不同方案发现，观察组临床疗效高于对照组（P＜0.05）。表明米非司酮联合甲氨蝶呤单次肌内注射能够显著提高临床疗效。分析原因可能是甲氨蝶呤经过肌内注射进入人体之后，能够有效抑制二氢叶酸还原酶和滋养细胞的繁殖，导致绒毛细胞损伤，进而加快胚胎组织的坏死；而米非司酮作为一种炔诺酮衍生物，能够在一定程度上发挥出抗孕酮作用，加快绒毛组织的蜕膜，进而使黄体逐渐萎缩，其与甲氨蝶呤肌内注射时，能够发挥协同增效的作用，提高临床效果。

研究[2]表明，米非司酮存在抗孕激素以及抗糖皮质激素活性等方面的作用。米非司酮存在较高的孕酮受体亲和力，其可以竞争内膜中的孕酮受体来阻止孕酮，进而达到抗早孕以及催经止孕等目的。而单一应用米非司酮治疗并不能够引发充足的子宫活性，导致发生不完全流产的情况，所以在治疗异位妊娠时需要与其他药物联合使用。甲氨蝶呤虽然能够抑制滋生细胞的增长，并让胚胎停止发育，但是其毒副作用比较大。而米非司酮联合甲氨蝶呤单次剂量肌内注射（常用50mg/m2）能提高疗效且降低高剂量治疗和连续用药的不良反应。结果显示，观察组ALT及AST值与对照组比较无统计学意义（P＞0.05）。表示米非司酮联合甲氨蝶呤联合治疗对患者的肝功能影响不大。

研究[3]发现，如果血浆黏稠度以及全血黏稠度比较高，极易对代谢功能产生影响，进而引发出血等一系列并发症。因此对患者实施血液流变学监测能够为病情诊断以及治疗提供一定依据。此外，阴道超声技术与血清β-hCG水平测定应用在异位妊娠的早期诊断以及病情监测当中也具有一定价值。患者接受甲氨蝶呤治疗可以有效抑制活跃的滋养细胞生长以及分裂，使胚胎组织出现坏死变性以及分解，最终导致死亡。但是这种药物也是一种高敏感性的抗肿瘤药物，会出现多种不良反应，极易导致血液流变学发生异常。而且小剂量的甲氨蝶呤治疗效果也不甚理想，若加大剂量，那么患者就会难以耐受。现阶段，临床常用的甲氨蝶呤给药方式为单剂量肌注50mg/m2和多剂量肌注0.4mg/（kg·d）。米非司酮存在较高的抗孕激素活性，并且还可以在一定程度上诱导子宫内膜出血，并作用在子宫颈中，使得降低患者体内的人绒毛膜促性腺激素（HCG），进而使胚囊坏死，终止妊娠。研究[4]表明，米非司酮可以促进盆腔不均质包块的吸收。也有研究[5]表明，米非司酮联合治疗可以调节患者的血液流变学指标。本研究结果显示，观察组纤维蛋白原、血浆黏稠度及全血黏稠度低于对照组（P＜0.05），表明米非司酮联合甲氨蝶呤肌内注射可以改善患者的血液流变学指标。

综上所述，米非司酮联合甲氨蝶呤肌内注射治疗异位妊娠能够取得理想的效果，对患者的肝功能无明显影响，且能够改善血液流变学，值得应用。