缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病中冠状动脉微血管功能障碍的研究进展

隆吉俐 王浩

缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病（INOCA）是指排除了其他心肌损伤原因（如心肌炎），冠状动脉造影提示冠状动脉狭窄程度小于50%的心肌缺血[1]。据2019年的统计数据，美国约有300万至400万稳定型INOCA患者[2]，这些患者在冠状动脉造影检查后，多达70%患者被诊断为INOCA，以女性多见，并且很大一部分患者同时存在局部心肌缺血[3]。在中国，一项多中心研究指出，INOCA的患病率约为20%，其中女性患者约占51.3%[4]。美国心脏病学会根据冠状动脉造影结果将INOCA进一步细分为无或非常轻微的动脉粥样硬化和轻度动脉粥样硬化，分别代表0%～30%冠状动脉狭窄和30%～49%冠状动脉狭窄[5]。最新的中国专家共识将INOCA分为微血管性心绞痛和血管痉挛性心绞痛两种类型[6]。INOCA的主要机制为冠状动脉微血管功能障碍（CMVD）和（或）冠状动脉痉挛,从而导致了心肌供氧与需氧的不匹配，最终导致缺血的相关表现[5-6]。因CMVD引起的INOCA患者的症状主要包括胸部不适、呼吸困难和运动耐量降低等，另有部分患者在停止运动后会出现持续心绞痛[7]。值得注意的是，部分INOCA患者症状和心电图表现不典型，诊断需要借助影像学新技术等辅助检查。

既往，INOCA被认为是一个预后良好的疾病，随着INOCA患者的死亡率和主要不良心血管事件（MACE）发生率的增加，INOCA成了一个需要临床重视和干预的疾病。在一项纳入551例INOCA患者的研究中，中位随访9.5年发现，INOCA的MACE发生率为2.5%[8]。另有研究指出，女性稳定型INOCA和非阻塞性冠状动脉疾病患者的10年全因死亡率和心原性死亡率分别为17%和11%[9]。

1 CMVD的机制

据统计，约一半的INOCA患者存在CMVD[10]。尽管INOCA在女性中常见，但有研究证明，CMVD在男性INOCA患者中也不少见，INOCA患者中约60%的男性和66%的女性伴有CMVD[11]。冠状动脉微血管系统由心脏中较小血管组成，包括前动脉和心内小动脉，内径分别为100～500 μm和＜100 μm,这些小动脉的调节机制不同，流向心脏的血流是这些机制协同工作的结果[12]。CMVD的主要机制是冠状动脉微血管结构和功能障碍导致的冠状动脉微循环阻力增加，心肌有效灌注减小。微血管结构障碍是指冠状动脉微血管管壁增厚、管腔缩小和心肌毛细血管密度降低[13]。CMVD的发病机制主要包括一氧化氮（NO）摄入和内皮功能障碍[14-15]。内皮或动脉内壁细胞层与心肌输送血流有关，这些细胞主要是通过促进血管舒张、抗氧化、抑制平滑肌细胞增殖、抗凝血作用以及调节炎症等功能来调节心肌输送血流[16]。另外，交感神经和副交感神经可调节动脉张力，因此可以直接作用于血管平滑肌细胞或刺激内皮释放NO，从而影响冠状动脉微循环[17]。CMVD可能与小血管对血管收缩刺激更敏感、微血管舒张能力降低有关。腺苷、乙酰胆碱和硝酸甘油可诱导血管舒张，因此临床可以检测到CMVD患者的微血管对这些药物的反应欠佳[7]。

2 常用的无创检测方法

2.1 超声心动图

超声心动图作为一种无创、便捷的心脏常规检查，通过二维超声心动图可以观察INOCA患者因心肌缺血引起的室壁运动异常，心肌灌注显像、斑点追踪成像技术、心肌做功、负荷超声心动图等超声新技术的应用，可以敏感并且客观地评估INOCA患者的心肌功能变化。

经胸超声冠状动脉血流显像：负荷下的经胸多普勒冠状动脉血流储备（TDE-CFR）主要通过测量负荷前后的中远段左前降支的血流速度的比值来反映冠状动脉血管功能。当TDE-CFR＜2.5时可诊断CMVD。通过TDE-CFR确定的CMVD是心血管事件的强独立预测指标，当TDE-CFR≤0.60时MACE发生率为 8.10%[18]。尽管TDE-CFR能提供INOCA的诊断和预后相关的价值，但是在整体评估心肌供血、操作手法等方面仍然存在一定局限[19]。

心肌灌注显像：心肌灌注显像可通过低机械指数和高机械指数成像来评估心肌灌注异常，该方法与单光子发射计算机断层成像（SPECT）有较好的相关性，其中高机械指数的灵敏度更高[20]。通过负荷超声心动图对198例INOCA患者随访研究后发现，显示为中度或者重度缺血的患者多为女性，INOCA与阻塞性冠心病的缺血程度基本相似。与阻塞性冠心病相比，INOCA患者的缺血和心绞痛的改善更常见，但是缺血和心绞痛的改善程度没有相关性[21]。

斑点追踪超声心动图：斑点追踪超声心动图（STE）克服了传统超声的角度依赖性，可以定量评估心脏功能，能早期识别INOCA患者因潜在心肌缺血而导致的左心室收缩贮备功能不足。一项来自女性缺血综合征评估冠状动脉血管功能障碍（WISECVD）项目的报告显示[22]，INOCA患者的左心室周向应变（CS）减低，同时，伴有CMVD的患者的CS高于不伴有CMVD的INOCA患者。另有研究指出，INOCA患者的静息和负荷状态下的左心室整体纵向应变（GLS）均有不同程度受损，同时冠状动脉血流储备（CFR）和左心室GLS存在显著负相关[23-24]。但是，Rodriguez-Zanella等[25]研究发现，静息状态时伴和不伴CMVD的INOCA患者的应变值没有明显差异，但是负荷状态下CMVD患者的纵向应变及分层应变值均低于不伴有CMVD的患者。

2.2 核医学

核医学检查可以检测灌注的变化。核医学中不同心肌灌注冠状动脉血管反应性实验可提供INOCA患者的心肌灌注等心肌功能的信息，其中检查方法包括了SPECT和正电子发射计算机断层显像（PET）。PET是通过定量静息期和药理学诱导的最大充血期间的心肌血流量来无创评估心肌血流量和CFR的参考标准[26]。对于不伴有灌注异常的INOCA患者，82-铷PET所测得的心肌血流储备（MFR）、应激期间心肌血流量、左心室射血分数、左心室储备及心率储备与心血管不良结局相关[27]。目前，大多数核素心肌灌注成像（MPI）是在SPECT成像系统上进行的。与无CMVD的INOCA患者相比，有CMVD患者的MPI异常的发生率更高，同时MPI异常的患者的预后更差[28]。SPECT和PET评估冬眠心肌联合CMR测定左心室室壁厚度，能改善对缺血性心肌病患者的危险分层，从而能够更好地指导临床[29]

2.3 心脏磁共振成像

心脏磁共振成像（CMR）具有空间分辨率高且无电离辐射的优点，能够对左心室形态、功能和心肌灌注异常进行客观、定量的评估。CMR新技术的应用可以提高INOCA中CMVD的诊断准确度。Milzi等[26]通过3支冠状动脉的血管造影衍生的微循环阻力指数（aIMR）评估有CMVD的INOCA患者负荷CMR中的心肌缺血发现，有缺血与无缺血的血管的aIMR显著增加。单血管的aIMR 在检测 INOCA方面表现出非常好的诊断效率，最佳临界值为27.1。Thomson等[30]研究发现，INOCA患者的MRI心肌灌注储备指数（MPRI）降低，当MPRI为1.84时，可预测有创性冠状动脉反应性实验 （CRT）定义的CMVD，其灵敏度为73%，特异度为74%。进一步研究发现，尽管CFR相似，与MPRI较高的女性相比，MPRI较低的女性有更不良的心肌重构和左心室舒张功能受损的趋势[31]。此外，也可以通过CMR评估心肌的收缩和舒张功能。Wei等[32]进一步评估了CMVD的有创性检测与CMR测量的舒张功能参数的关系，发现女性CMVD患者通常出现左心室充盈压升高。

2.4 冠状动脉CT

对于INOCA，冠状动脉CT可用于发现冠状动脉斑块以及评估斑块的位置、范围、形态。高危斑块的特征识别对于INOCA患者发生心肌梗死具有预测作用。一项多中心随机对照研究发现，对688例INOCA患者进行冠状动脉CT血管造影（CTA）检查，约72.7%的INOCA患者伴有一定程度的冠状动脉粥样硬化，但受累冠状动脉节段数和节段狭窄评分（考虑到狭窄的严重程度）均与缺血严重程度无关[10]。这表明动脉粥样硬化可能不是这些患者缺血的主要原因。这说明INOCA可能是微血管功能障碍与冠状动脉斑块共存，但微血管功能障碍可能不是由冠状动脉斑块引起的。另外CT也可通过注射碘对比剂后进行心电图门控CT扫描，以估计心肌血流量[33]。CT血流储备分数（CT-FFR）可用于检测心肌缺血，研究表明不同操作者间测量的CT-FFR有较好的一致性和诊断准确度[34]。

3 总结与展望

近年来，INOCA的发病率、危险因素和预后以及潜在的病理生理机制的相关研究均有所进展。无创性影像学成像，特别是CMR、超声心动图以及CT，在未来可能成为INOCA无创诊断的重要手段。对于INOCA的研究还存在一定的局限性，在未来的研究中，需要进行多中心的大样本的前瞻性研究以更深入地了解INOCA的病理生理学机制和临床管理。除此之外，多模态影像学在INOCA的诊断分型、治疗决策、预测预后、疗效评估中的应用仍有待进一步研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突