米拉贝隆治疗帕金森病伴膀胱过度活动症的疗效观察

李兰兰 张长国 俞惠君 冯耀耀

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种常见的慢性进展性神经系统退行性疾病，由黑质多巴胺能神经元变性引起[1]。与PD 的运动症状一样，其非运动症状同样可严重影响患者的生活质量。排尿功能障碍作为PD常见的非运动症状之一，其中最常见的是膀胱过度活动症（overactive bladder，OAB），表现为尿急、急迫性尿失禁、尿频、夜尿增多等症状。米拉贝隆是一种强效的β3 肾上腺素受体激动剂，在国内外应用于治疗OAB 有较好的疗效[2]。但在伴OAB 的PD 患者中应用较少，本次研究旨在探讨米拉贝隆治疗PD 伴OAB 的临床效果和安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2021 年1 月至2022 年10 月湖州市第三人民医院神经内科收治的90 例伴有OAB 症状的PD 患者为研究对象。其中男性36 例、女性54 例；年龄55～79 岁，平均年龄（65.81±7.75）岁；病程5～10年，平均病程（7.54±1.38）年。纳入标准包括：①符合PD 诊断标准；②膀胱过度活动症状评分（overactive bladder symptom score，OABSS）≥3 分且尿急得分≥2 分；③年龄50～80 岁；④有稳定的抗PD 药物方案。排除：①诊断为帕金森叠加综合征、帕金森综合征、继发性PD者；②有前列腺增生、尿路感染者；③有严重高血压、肾功能不全、肝功能损害患者；④近1 个月服用抗胆碱能药物患者。本次研究通过医院伦理委员会审批同意，且患者均签署知情同意书。入组患者按随机数字表法分为米拉贝隆组、托特罗定组和对照组，每组各30 例。三组患者的一般资料比较见表1。三组比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

表1 三组患者一般资料比较

1.2 方法 所有入组患者均保持原PD治疗药物方案不变。米拉贝隆组：给予米拉贝隆缓释片50 mg口服，每日一次；托特罗定组：给予酒石酸托特罗定片2 mg 口服，每日两次；对照组：仅保持原PD 治疗药物方案。各组均连续治疗4 周。

1.3 观察指标

1.3.1 OABSS、统一帕金森病评定量表第一部分（unified Parkinson's disease rating scale-Ⅰ，UPDRSⅠ）、统一帕金森病评定量表第三部分（unified Parkinson's disease rating scale-Ⅲ，UPDRS Ⅲ）分别于基线、4 周后采用OABSS进行评估，主要包括4 个方面：急迫性尿失禁、尿急、白天排尿次数、夜间排尿次数，共7 个问题，评分越高，说明OAB症状越严重。于基线、4 周后分别采用UPDRS Ⅰ评价非运动症状对患者日常生活的影响，UPDRS Ⅲ评价其运动功能。其中UPDRS Ⅰ量表主要内容包括智力影响、思维混乱、抑郁、进取性等4 个项目，每个项目0～4 分，分值越高影响越大；UPDRS Ⅲ量表主要内容包括强直、震颤、轮替动作、姿势及步态等14 个项目，每个项目0～4 分，分值越高运动能力越差。

1.3.2 排尿日记 入组患者分别于基线、治疗4 周后记录24 h 排尿日记，连续3 d，包括排尿次数、夜尿次数、尿急次数；计算24 h平均排尿次数、夜尿次数、尿急次数。

1.3.3 药物不良反应 记录入组患者药物不良反应的发生情况，如尿潴留、便秘、严重高血压、视物模糊、心悸、认知障碍、口干等症状。

1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0 统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用单因素方差分析、独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。设P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者OABSS 评分、UPDRS Ⅰ评分、UPDRS Ⅲ评分比较见表2

表2 三组患者基线、4周后OABSS评分、UPDRS Ⅰ评分、UPDRS Ⅲ评分比较/分

由表2 可见，治疗前三组患者OABSS 评分、UPDRS Ⅰ、UPDRS Ⅲ评分比较，差异均无统计学意义（F分别=0.26、0.16、0.15，P均＞0.05）。治疗4 周后米拉贝隆组、托特罗定组OABSS评分均低于治疗前（t分别=7.85、3.60，P均＜0.05），且米拉贝隆组低于托特罗定组，差异有统计学意义（t=-5.14，P＜0.05）。治疗4 周后，米拉贝隆组、托特罗定组UPDRS Ⅰ评分、UPDRS Ⅲ评分均低于治疗前，差异均有统计学意义（t分别=4.84、6.63；5.11、4.58，P均＜0.05）；治疗4 周后，米拉贝隆组和托特罗定组OABSS 评分、UPDRS Ⅰ评分和UPDRS Ⅲ评分均低于对照组（t分别=-6.82、-4.89、-2.32、-3.37、-3.97、-1.99，P均＜0.05）。米拉贝隆组UPDRS Ⅰ评分、UPDRS Ⅲ评分和托特罗定组相比，差异均无统计学意义（t分别=-1.79、-1.96，P均＞0.05）。

2.2 三组患者排尿日记比较见表3

表3 三组患者基线、4 周后排尿日记比较/次

由表3 可见，治疗前三组患者24 h 平均排尿次数、夜尿次数、尿急次数比较，差异均无统计学意义（F分别=0.06、0.30、0.02，P均＞0.05）。治疗4 周后，米拉贝隆组、托特罗定组24 h 平均排尿次数、夜尿次数、尿急次数均低于治疗前（t分别=6.34、7.93、5.58；3.88、6.36、3.45，P均＜0.05），米拉贝隆组和托特罗定组的24 h平均排尿次数、夜尿次数和尿急次数均低于对照组（t分别=-5.84、-9.55、-5.34、-3.29、-6.20、-3.13，P均＜0.05），且米拉贝隆组低于托特罗定组，差异均有统计学意义（t分别=-2.45、-3.25、-2.83，P均＜0.05）。

2.3 药物不良反应 米拉贝隆组治疗期间出现1 例口干、1 例头晕，症状均轻微，不良反应发生率为6.67%；托特罗定组出现4 例口干、1 例视物模糊、3 例便秘，不良反应发生率为26.67%；对照组出现1 例便秘，不良反应发生率为3.33%。米拉贝隆组不良反应发生率低于托特罗定组，差异有统计学意义（χ2=4.32，P＜0.05），与对照组比较，差异无统计学意义（χ2=0.35，P＞0.05）。托特罗定组不良反应发生率高于对照组（χ2=6.41，P＜0.05）。

3 讨论

PD 是以运动迟缓、姿势平衡障碍、肌强直和静止性震颤为主的运动障碍疾病，而其非运动症状在PD任何阶段都可出现，甚至早于运动症状。OAB是PD最常见的一种排尿功能障碍，发生率高达55%～80%[3]，可干扰患者睡眠质量，诱发或加重焦虑、抑郁心理，并增加外伤性骨折风险，严重降低患者的生活质量[4]。PD发生OAB的病因尚不明确，可能的机制有：“神经源性”黑质-多巴胺能神经元丢失导致多巴胺D1受体兴奋纹状体-苍白球内侧通路的破坏，导致基底节对排尿反射抑制作用的减弱[5]；“肌源性”膀胱逼尿肌的过度不自主收缩[6]。行为疗法如减轻体重、调整液体摄入、膀胱训练等疗效有限，常需联合抗胆碱能药物治疗。抗胆碱药物可通过拮抗M 受体抑制储尿期逼尿肌收缩，但视力模糊、便秘、口干、认知障碍等药物不良反应发生率较高，临床治疗依从性差；一项追踪研究发现服用抗胆碱能药物1 年后仅12%～39%的OAB 患者可坚持用药[7]。逼尿肌内肉毒素注射效果随时间增加逐渐减退，并容易出现尿潴留、尿路感染等并发症，且技术难度较大，需经过专业培训，临床应用局限。而米拉贝隆是首个被FDA 批准用于治疗OAB 的高选择性β3受体激动剂，不存在抗胆碱能不良反应。

本次研究结果显示，治疗4 周后，米拉贝隆组UPDRS Ⅰ评分、UPDRS Ⅲ评分和托特罗定组无明显差异。但伴OAB 的PD 患者在接受米拉贝隆、托特罗定治疗4 周后，UPDRS Ⅰ评分、UPDRS Ⅲ评分较治疗前和对照组均降低，与Moussa 等[8]研究结果一致，提示尿频、尿急、夜尿增多等OAB 症状的控制，可以降低非运动症状对患者日常生活的影响，提升患者生活质量，并有助于提升PD 患者运动能力。

本次研究进一步发现，治疗4 周后米拉贝隆组、托特罗定组OABSS 评分、平均24 h 排尿次数、夜尿次数、尿急次数均较治疗前和对照组下降，且米拉贝隆组均低于托特罗定组，差异均有统计学意义。分析原因在于肾上腺素β 受体分为β1、β2、β3 三个亚型，β3 受体在平滑肌组织分布较丰富，并且人膀胱中β3受体信使RNA呈高水平表达。而米拉贝隆高选择性激活膀胱逼尿肌细胞上的β3受体，分别是β1 和β2 的150 倍和33 倍，不仅介导释放尿路上皮来源的抑制因子，还可增加细胞内环磷酸腺苷含量，促进细胞一氧化氮释放，抑制逼尿肌的不自主收缩，可延长2 次排尿间隔，提高膀胱储尿能力，有效改善尿急、急迫性尿失禁等OAB症状[9]；同时其药物不良反应如视物模糊、认知障碍、口干等发生率与安慰剂相似，尤其适用于老年OAB 患者的治疗[10]。本次研究中米拉贝隆组仅出现1 例口干、1 例头晕，且症状轻微，药物不良反应发生率低于托特罗定组，这一结果与王梓阳等[11]Meta 分析结果一致，并不增加心律失常、高血压等风险，具有更好的临床耐受性。

综上所述，米拉贝隆和托特罗定均可改善PD患者OAB 症状，但米拉贝隆临床疗效更显著，药物不良反应发生率低。但本次研究存在纳入病例较少，缺乏对膀胱容量等客观指标的检测，随访时间较短等不足，临床远期疗效和安全性仍需进一步扩大样本量进行研究。