牙周炎与糖尿病性视网膜病变相关性的研究进展

李凤丹,陈敬儒,江银华

糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病最常见的严重微血管并发症,能被独立且明确诊断,具有高发病率、高致盲率的特点。DR患者常常因早期无明显临床症状而错过治疗发展成增生性病变,导致不可逆性的损害甚至失明[1]。牙周炎可通过病原菌迁移定植[2]、菌血症[3]、激发机体的免疫炎症反应[4]等方式影响全身健康状态,被认为是心脑血管疾病、糖尿病、类风湿关节炎等[5-7]多种全身疾病的重要危险因素,目前已有文献表明牙周炎与眼部疾病也存在关联。本文就牙周炎与DR之间的流行病学研究、共同影响因素和机制等进行回顾分析,为临床上深入探讨两者关系及防治相关疾病提供思路。

1 牙周炎与DR相关性的流行病学研究

2004年Noma等[8]一项横断面研究发现,牙周病与DR严重程度明显相关。Park等[9]一项纳入11 353例糖尿病患者的研究中发现,7 227例患者发生糖尿病相关微血管并发症,其中发生DR有2 069例,多变量Cox回归分析显示,牙周炎是DR的独立危险因素。此外,伊朗、韩国、印度等国家的流行病学研究均证明了DR与牙周炎严重程度呈正相关[10-14]。2022年Lindner等[15]比较不同分期DR患者的探诊出血、临床附着水平、牙周袋深度和菌斑指数后发现,牙周炎在DR早期更为常见,两者存在相关性。

目前我国关于糖尿病具体并发症与牙周炎关系的研究较少。2010年龚瑞[16]通过横断面研究发现78例糖尿病患者中,DR患者占37例,牙周炎患者占35例,牙周炎患者中DR患病率为62.86%,远高于无牙周炎患者,卡方检验提示DR的发生率与牙周炎呈正相关。2020年马珍[17]研究发现2型糖尿病合并牙周病患者DR患病率为83.3%,明显高于未患牙周病的患者。

目前,大量文献证明牙周炎与DR存在关联,但牙周炎是否直接影响DR的进展尚不清楚,两者间的因果关系尚未明确,有待更多研究来验证。

2 牙周炎与DR的共同影响因素

2.1 高血糖

糖尿病患者牙周组织的易感性增加,牙周炎的发生率更高[18]。有调查研究显示,糖尿病的控制情况影响牙周炎严重程度,血糖控制不佳患者患有中重度牙周炎的可能性更大[19]。Takeda等[20]发现在控制不佳的2型糖尿病患者中,牙周炎症表面积(PISA)与空腹血糖、糖化血红蛋白显著相关,牙周炎的严重程度与持续的高血糖呈正相关。长期高血糖状态下导致全身炎症反应增加,糖基化终末产物(advanced glycation end products,AGEs)的形成引起促炎促氧化作用,加速牙周组织的破坏。

研究表明,如果糖化血红蛋白水平保持在7.6%以下,可预防糖尿病患者DR增殖期的发生长达约20年[21]。长期高血糖状态是引发DR的主要危险因素,蛋白激酶C(PKC)途径、多元醇途径、己胺糖途径以及晚期AGEs的积累可破坏视网膜内皮细胞功能以及新生血管的形成,导致DR的发生发展。

2.2 吸烟

大量研究表明吸烟是牙周炎的高危因素[22],烟草中的尼古丁具有收缩血管作用,吸烟患者的探诊出血较非吸烟患者少[23],但吸烟可降低局部氧张力,有利于致病菌的生长,烟草的产物进入龈沟液可能改变龈下微生物的组成[24],促进口腔菌群失调。此外,还有学者认为吸烟破坏了中性粒细胞活动的平衡,白细胞介素(interleukin,IL)-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF) mRNA的表达增加[25],促进牙周炎症反应。

近年来,越来越多的证据表明吸烟可能也参与DR的发展。有学者通过Meta分析发现,糖尿病患者中吸烟与DR的发生率显著正相关。烟草中尼古丁的收缩血管作用也可减少视网膜内血管流量,从而降低了视网膜血管对高氧的调节作用,氧化与抗氧化作用失衡。此外,烟雾的某些成分可与血浆和细胞外基质蛋白反应形成AGEs等,促进视网膜周细胞凋亡、视网膜血管通透性增加,加重DR[26]。

2.3 肥胖

有学者表明,肥胖患者体内瘦素、内酯素、抵抗素等表达增加,可作用于骨细胞,导致牙槽骨的吸收,进而促进牙周炎的发生发展[27]。此外,肥胖使机体处于慢性炎症状态且多合并脂质代谢异常,机体氧化水平增加[28],在牙周炎及DR的发生中发挥重要作用。一项研究结果显示,肥胖是非增殖性DR的危险因素之一[29]。肥胖患者多存在胰岛素抵抗,可造成视网膜微血管内皮细胞的直接或间接损伤[30],继而促进DR的发生发展。

3 牙周炎与DR相似的发生机制

3.1 微血管病变

微血管病变是指机体代谢紊乱、各种细胞因子和激素失衡等引发的微血管形态、功能异常,多伴随慢性炎症反应、血管内皮损伤和微血栓形成,被认为是DR发生的主要机制,同时也是牙周炎发生的机制之一。

3.1.1 微血管病变与牙周炎 牙周组织在持续缺氧以及炎症介质的作用下,形成大量病理性血管,毛细血管前小动脉管腔增大变形,同时毛细血管后微静脉收缩,导致血液瘀滞。血管内皮下基底膜因沉积大量免疫球蛋白和补体C3而增厚[31],影响正常的代谢循环,进而使得牙周组织更易遭受牙周致病菌及其产物的破坏。Eldzharov等[32]通过对牙周炎患者进行微循环指数研究后发现,与健康人群相比,牙周炎患者的牙周组织灌注不足和氧合失衡,血管内皮损伤、血管通透性增加、病变处微血管系统功能衰竭,造成组织缺氧,有利于龈下微生物及其产物增殖,促进牙周炎的发生发展。

3.1.2 微血管病变与DR DR主要与机体处于长期高血糖状态相关,但具体机制尚未明确。长期高血糖作用下,视网膜组织内发生血管病变的概率增加。DR早期,视网膜内血管呈现高灌注血流,大分子蛋白质大量沉积于血管壁,红细胞聚集性增强,最终造成微血管内血栓形成及血栓栓塞。高糖条件下AGEs不断积累,导致血管内皮细胞和周细胞丢失,血管基底膜增厚,随后毛细血管阻塞以及视网膜神经元和胶质异常,血视网膜屏障(blood-retinal barrier,BRB)通透性增加,视网膜形态结构和病理生理发生改变[33]。此外,糖酵解产物进入己糖胺途径[34],进一步导致过氧化,视网膜内血管通透性增加以及新生血管的形成加重了DR的严重程度,出现增殖性改变。

3.2 氧化应激(oxidative stress,OS)

OS是指体内氧化与抗氧化作用处于失衡的状态,与牙周炎及DR的发生发展相关。

3.2.1 OS与牙周炎 牙周炎患者唾液、龈沟液和血浆中的OS标志物脂质过氧化产物丙二醛、DNA过氧化产物8-羟基脱氧鸟苷、蛋白质过氧化产物蛋白羰基基团等水平明显升高[35-37]。随着牙周疾病的严重程度增加,总超氧化物的水平升高[38]。在全身炎症环境中,牙周炎患者的中性粒细胞中活性氧的产生增加,氧化反应过度活跃,导致氧化还原状态的失衡,促进牙周组织的破坏。同时,OS促进TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症因子表达[39],参与调控核因子-κB(NF-κB)信号通路[40],上调核因子κ B受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor-κ B ligand,RANKL)/骨保护素(osteoprotegerin,OPG)表达,直接或间接参与结缔组织破坏和骨吸收,从而加重牙周炎的发生发展。

3.2.2 OS与DR 有学者通过一项横断面研究发现,DR患者的严重程度与超氧化物歧化酶、过氧化氢酶水平显著相关,且超氧化物歧化酶、过氧化氢酶水平均低于健康人群[41]。在缺血状态下,超氧化物歧化酶、谷胱甘肽、脂质过氧化物和丙二醛水平升高,而抗氧化剂水平降低。糖尿病患者可通过PKC途径、己胺糖途径、多元醇途径、血管紧张素Ⅱ(ANG-Ⅱ)途径[42]以及AGEs不断积累等5条经典途径[3]来产生OS,激活线粒体传递链以及增加NADPH氧化酶活性导致活性氧的过量产生;OS可使贯穿视网膜全层的Müller细胞更容易受到损伤,导致视网膜功能障碍[43];此外,OS可直接或间接诱导产生炎症介质,活性氧水平升高可激活NF-κB转录因子,增加一氧化氮(nitric oxide,NO)和促炎细胞因子表达[44],损害细胞膜的完整性,诱导视网膜细胞凋亡、微血管损伤和屏障损伤。

3.3 炎症反应

DR与糖尿病患者的低水平慢性炎症状态相关,牙周炎是多因素共同影响的慢性感染性疾病,两者的发生均与炎症反应相关。

3.3.1 炎症反应与牙周炎 牙周炎发生发展过程中,牙周致病菌及其产物可刺激免疫活性细胞,启动免疫应答反应。单核巨噬细胞活化产生TNF-α、IL-6、IL-1β等大量炎症细胞因子,促进炎症反应,上调RANKL/OPG表达,加速牙槽骨的吸收,导致牙周组织的破坏。还有研究表明,在牙周炎患者龈沟液中中性粒细胞局部增多,中性粒细胞的趋化性、黏附性、吞噬作用受损,龈沟液中髓过氧化物酶与中性粒细胞弹性蛋白酶显著增加,炎症加重,引起不可逆的牙周组织破坏[45]。

3.3.2 炎症反应与DR 研究显示,Müller胶质细胞和内皮细胞参与炎症过程,DR发生之前已有Müller胶质细胞的激活,IL-1β、IL-6、IL-8、IL-13、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)和NO表达增加,诱导黏附分子(I-CAM和V-CAM)表达、视网膜神经元细胞凋亡、白细胞浸润和BRB减弱,这表明早期即存在炎症作用导致神经血管的损伤和胶质细胞反应性变,促进DR的发生[46]。在DR的临床前阶段,BRB通透性的增加造成缺氧环境,引起大量促血管生成因子和炎症细胞因子的积聚[47]。小胶质细胞作为视网膜中常见的单核细胞[48],高血糖状态下不同信号通路的相互作用激活小胶质细胞向视网膜内外层迁移[49],并诱导TNF-α、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和活性氧、谷氨酸、基质金属蛋白酶、NO等其他炎症介质的释放。此外,糖尿病患者体内会激活循环中的白细胞,活化分子表达的增加使其易于黏附在视网膜血管壁上,长期高血糖状态下,白细胞不断沉积于血管壁,最终导致毛细血管网阻塞[50],在DR后期病理表现为毛细血管密度降低和无细胞毛细血管,最终发展成增殖性DR。

3.4 脂质代谢异常

脂质代谢异常指脂质及其代谢产物在体内合成、分解、消化、吸收、转运发生异常,使血液和其他组织器官中脂质及其代谢产物的水平、结构和功能发生改变,被证明与牙周炎及DR的发生存在相关性。

3.4.1 脂质代谢与牙周炎 日本一项研究表明,牙周炎的炎症程度和高密度脂蛋白C呈负相关,和低密度脂蛋白C/高密度脂蛋白C值、总胆固醇/高密度脂蛋白C值呈正相关[51]。Nepomuceno等[52]通过分析牙周炎与脂质指标发现,牙周炎患者血清低密度脂蛋白和甘油三酯水平显著升高,血清高密度脂蛋白水平显著低于健康人群。脂质代谢失调可通过增强全身炎症反应而增加牙周炎的易感性。脂质过氧化导致OS的增强,激活NF-κB信号通路,抑制成骨细胞生成以及胶原合成,影响牙周炎患者牙槽骨的改建。此外,有研究表明,在牙周炎症中,脂质介质水平和龈下细菌丰度之间存在显著相关性[53]。脂质还可能介导龈下微生物增加导致过度的免疫炎症反应,加速牙周组织的破坏与牙槽骨的吸收。

3.4.2 脂质代谢与DR 20世纪50年代就有学者认识到循环脂质水平与视网膜硬性脂类渗出物之间存在相关性[54]。一项对1 023例无DR的糖尿病患者为期10年的前瞻性队列研究中发现[55],血清脂蛋白复合物载脂蛋白C3、载脂蛋白E、载脂蛋白C3与载脂蛋白AI比值和载脂蛋白E与载脂蛋白AI比值的升高与DR的发生显著相关。载脂蛋白B也被证实与DR严重程度呈正相关[56]。同时降脂药物(如他汀类药物)被证实对改善DR有效[57-58]。有研究表明,脂质可能直接影响线粒体功能,同时积累的长链脂肪酸转化为二酰胺酶(DAG),DAG作为PKC的关键激活酶可导致PKC途径过度激活,从而诱导OS损伤增强。全身脂质代谢异常可导致视网膜Müller胶质细胞中谷氨酰胺-谷氨酸周期失调以及多不饱和脂肪酸减少,抑制NF-κB活化和核转位促进炎症的发生,加重DR[59-60]。

4 牙周炎促进DR发展的可能机制

4.1 微生物因素

牙周炎可通过短暂的菌血症引起牙周致病菌定植在口腔外部位,最终导致远距离其他组织器官感染和持续性全身炎症[61]。已有研究发现,牙周主要致病菌牙龈卟啉单胞菌可破坏血脑屏障在阿尔茨海默病患者的大脑中检出,牙周炎与阿尔茨海默病被证明存在相关性[62]。血清牙龈卟啉单胞菌特异性IgG抗体水平与早期DR的风险呈正相关[63]。Arjunan等[64]通过研究发现牙龈卟啉单胞菌可在视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)细胞内存活并进行分裂增殖。RPE是高度专业化的代谢活性层,通过自噬处理代谢废物,不断循环利用脱落的感光细胞,并支持视觉功能。牙龈卟啉单胞菌可通过逃避溶酶体降解,侵入并在宿主RPE细胞内存活,诱导持续感染,促进视网膜退行性改变的发生。因此,牙周炎可能通过微生物因素促进DR的发展。

4.2 高表达VEGF

VEGF可有效促血管生成,在BRB破坏中发挥重要作用。RPE释放抗VEGF对绒毛膜毛细血管正常发育和视网膜发挥功能起着关键作用。牙周炎患者中VEGF的表达明显高于健康人群[65]。有学者将成人牙周膜干细胞诱导向视网膜神经节细胞转分化,在诱导过程中,miRNA靶向候选基因VEGF的表达显著上调[66]。研究表明,牙周炎患者龈沟液内高VEGF水平会继发影响BRB的破坏、病理性新血管的形成,最终可导致视网膜的破坏甚至脱落[67-68]。因此,牙周炎患者高表达VEGF可能促进DR的发展,进一步证明了牙周炎可能是促进DR发展的危险因素。

5 总 结

综上,本文概述了牙周炎与DR的研究进展,两者存在共同影响因素以及相似的发生机制,牙周炎与DR之间可能存在一定的直接关联性,但缺乏直接依据,需要更深入的研究来证实,以期为临床上通过口腔内牙周表征来早期筛查、防治糖尿病患者潜在的视网膜病变提供理论基础。