基于磁共振3D-ASL技术评价不同频率重复经颅磁刺激治疗脑卒中后认知功能障碍的效果＊

路 芳 万桂玲 赵 曼 刘爱贤

首都医科大学附属北京康复医院神经康复中心 (北京 100144)

脑卒中是常见的脑组织循环系统障碍疾病，也是第二大致死病因[1]。流行病学研究[2]显示，全球每年有脑卒中患者1600万，其中病死人数近500万。近年来，我国脑卒中发病率攀升，高居全球第一，严重危害公众健康[3]。临床观察发现，脑卒中除了诱发运动障碍，处于急性期及恢复期的患者还会出现不同程度认知功能障碍，不利于患者回归正常生活[4]。重复经颅磁刺激(rTMS)通过脉冲磁场形成无痛电流，刺激大脑不同功能区域，介导神经电生理活动和脑内代谢，改善脑卒中患者认知、运动等功能障碍[5]。磁共振三维动脉自旋标记(3D-ASL)可精确评估全脑血管灌注状态，已有研究[6]表明，3D-ASL技术可灵敏显示与认知相关多个脑区的血流量变化，解释脑血流灌注对认知功能的影响。目前对于脑卒中后rTMS的治疗方案尚未有统一标准，本研究将应用3D-ASL技术评价不同频率rTMS对脑卒中后认知功能障碍的治疗效果，并探讨其潜在作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究符合赫尔辛基宣言，选取2019年2月至2022年11月入院治疗的脑卒中后认知功能障碍患者120例。

纳入标准：符合脑卒中后认知功能障碍的诊断标准[7]；首次、单侧发病；年龄40～75岁；病情稳定，病程半年以内；轻中度认知功能障碍，可配合治疗及相关量表评定；患者签署知情同意书。排除标准：脑外伤、帕金森病等脑卒中以外因素所致认知功能障碍；合并其他中枢神经系统疾病或颅骨缺损；体内植入金属或电子仪器者；癫痫病史或家族史；滥用药物或酒精依赖者；生命体征危象。按照随机数字表法，将患者分为对照组、低频组和高频组，每组40例。

1.2 治疗方法患者均接受基础药物及康复治疗，服用脑卒中二级预防药物，积极控制血压、血糖，口服改善认知功能药物盐酸多奈哌齐(江苏豪森药业公司，国药准字H20030472，规格：5mg×10片)5mg/d，连续服用4周，常规康复治疗包括运动、物理治疗及作业疗法等，并开展个体化认知康复训练，上述康复治疗每周5次，连续治疗4周。

对照组、低频组和高频组在上述治疗的基础上辅以不同rTMS治疗方案，康复治疗后，采用TD-10型经颅磁刺激仪(北京首品康达科技公司)，患者放松靠坐于配套座椅上，在患侧运动皮层区头皮处相切放置8字线圈，连续施加刺激测定静息运动阈值(RMT)，即10次中有5次以上可诱发电位振幅超过50μV的最低刺激强度。对照组予以假磁刺激治疗，线圈与头皮垂直放置，参数：频率为1Hz，强度为80% RMT，共1600个脉冲；低频组线圈与头皮相切放置，刺激部位为健侧前额叶背外侧皮层区(DLPFC)，参数：频率为1Hz，强度为80%RMT，共1600个脉冲；高频组予线圈与头皮相切放置，刺激部位为患侧DLPFC，参数：频率为10Hz，强度为80%RMT，共2000个脉冲。各组每次治疗20min，每周治疗5次，共治疗4周。

1.3 疗效评价治疗前、治疗4周后分别采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)[8]、Rivermead行为记忆量表(RBMT)[9]、改良Barthel指数(MBI)[10]、Fugl-Meyer运动功能评定量表(FMA)[11]评估患者认知功能、日常记忆能力、生活活动能力及运动功能，各评分越高表明相关功能越好。

3D-ASL技术检测：治疗前、治疗4周后采用Siga Twin Sprrd 3.0 T磁共振成像(MRI)扫描仪(美国GE公司)进行检查，患者取仰卧位，固定头部，行常规MRI扫描(T1WI序列、T2WI序列、扩散加权成像序列、磁敏感加权成像序列、磁共振血管成像等)，获取三维结构和灌注数据，然后运用3D-ASL技术采集ASL功能像，参数：重复时间4587ms，恢复时间10.5ms，扫描野24cm×24cm，矩阵512×8，层厚5.0mm，层距0mm，激励次数3。将图像传送至GE AW4.7工作站，生成脑血流量伪彩图，勾画感兴趣区(约5～10mm2)获取脑血流量(CBF)值，见图1。上述图像处理与结果处理过程由2名资深影像科医师独立完成，并共同商议出最终结果。

图1-图4 脑卒中后认知功能障碍患者rTMS前后影像对比；患者男，54岁，接受10Hz rTMS治疗；图1、3为治疗前后液体衰减反转恢复(fluid attenuated inversion recovery，FLAIR)图；图2、4为治疗前后3D-ASL图。

1.4 统计学方法应用软件SPSS 22.0分析，计量资料以()表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析，多重比较采用SNK-q检验；计数资料以n(%)表示，采用χ2检验；相关性分析采用Pearson相关系数描述。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组基线资料比较3组基线资料的比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。

表1 3组基线资料比较[±s 或n(%)]

表1 3组基线资料比较[±s 或n(%)]

2.2 3组治疗前后认知功能比较治疗前，3组患者MoCA单项及总分的比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后3组患者MoCA单项及总分较治疗前明显升高(P＜0.05)，进一步比较治疗后组间结果显示，低频组与高频组MoCA单项及总分高于对照组，高频组视空间与执行功能、定向力维度评分及总分高于低频组(P＜0.05)。见表2。

表2 3组治疗前后认知功能比较(分)

2.3 3组治疗前后日常记忆能力和生活活动能力比较治疗前，3组患者RBMT和MBI评分的比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后3组患者RBMT和MBI评分较治疗前明显升高(P＜0.05)，进一步比较治疗后组间结果显示，低频组与高频组RBMT和MBI评分高于对照组，高频组MBI评分高于低频组(P＜0.05)。见表3。

表3 3组治疗前后日常记忆能力和生活活动能力比较(分)

2.4 3组治疗前后运动功能比较治疗前，3组患者FMA评分的比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后3组患者FMA评分较治疗前明显升高(P＜0.05)，进一步比较治疗后组间结果显示，低频组与高频组FMA评分高于对照组，高频组FMA评分高于低频组(P＜0.05)。见表4。

表4 3组治疗前后运动功能比较(分)

2.5 3组治疗前后脑血流CBF值比较治疗前，3组患者各脑区脑血流CBF值的比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后3组患者各脑区CBF值较治疗前明显升高(P＜0.05)，进一步比较治疗后组间结果显示，低频组与高频组两侧额叶、左侧颞叶、两侧基底节CBF值高于对照组，高频组两侧额叶、左侧颞叶、左侧CBF值高于低频组(P＜0.05)。见表5。

表5 3组治疗前后脑血流CBF值比较(mL/min/100g)

2.6 治疗前MoCA评分与各脑区脑血流CBF值的相关性分析治疗前患者MoCA评分分别与左/右侧额叶、颞叶、基底节CBF值呈正相关(r=0.683、0.651、0.485、0.574、642、569，P＜0.001)。

3 讨论

rTMS是一种非侵入性脑刺激技术，其操作简单，基本无副作用。不同频率rTMS对神经细胞有不同的刺激效果，＞1Hz的高频刺激可促进大脑兴奋，而≤1Hz的低频刺激作用相反[12]。本研究选取两种常用频率1Hz和10Hz，分别刺激健侧、患侧DLPFC，以筛选更佳治疗方案。结果显示，3组患者治疗后认知功能、日常记忆能力、生活活动能力及运动功能均有明显改善，以高频组改善效果最显著，低频组次之，对照组最次，与既往研究[13-14]结果基本相符。说明常规药物及康复治疗可改善脑卒中后认知和运动功能，提高患者生活自理能力，辅以rTMS治疗具有增效作用。进一步比较治疗后组间结果发现，高频组在认知功能中视空间与执行功能、定向力方面的改善效果优于低频组，运动功能恢复情况也更佳，可能是高频刺激可更好促进大脑皮层兴奋[15]。

脑组织是体内对氧供需求最高的器官，脑卒中后脑区伴有脑血供改变，可通过评估脑组织灌注情况，辅助判断患者病情、疗效及预后情况[16]。目前，脑灌注成像技术很多，大致分为可弥散示踪剂和不可弥散示踪剂成像两类，不依赖于血脑屏障的自由扩散示踪剂可更准确评估颅脑梗塞后再灌注情况，鉴别卒中原因，但150水或99锝标记的六甲基丙二胺肟具有一定的放射性损伤[17-18]。3D-ASL技术以动脉中水分子作为内源性标记物，无需注射对比剂；采用快速自旋回波采集、Spiral采集等新技术，可有效克服磁敏感及运动伪影[19]。研究[20]报道，通过3D-ASL技术检测脑区CBF值，与脑灌注评估“金标准”具有很高的一致性。

Zong等[21]研究显示，rTMS治疗可能通过减轻血脑屏障通透性，改善血管结构、形态和灌注损伤，从而提高脑组织局部血流灌注，从而促进大脑皮质功能恢复。本研究采用3D-ASL技术评价rTMS治疗前后患者脑灌注情况，结果显示，rTMS治疗可明显提高额叶、颞叶、基底节CBF值，且高频刺激效果更好。相分析结果发现，治疗前患者MoCA评分分别与左/右侧额叶、颞叶、基底节CBF值呈正相关。上述结果表明，rTMS治疗可能通过增加脑区血流量，改善脑供血，从而促进脑认知和运动网络恢复。

综上所述，高频rTMS治疗可明显改善脑卒中后认知功能和运动功能，可能与恢复额叶、颞叶、基底节脑血流灌注有关。但本研究受条件限制，样本量较小，还需要继续探索rTMS治疗的最佳刺激部位及疗程，结合其他功能影响学手段深入分析其确切作用机制。