针刺治疗帕金森病抑郁的Meta分析

谭伟强 李美晨 陈缘缘 王南卜 庄礼兴

(1 广州中医药大学针灸康复临床医学院,广州,510405; 2 广州中医药大学第一附属医院,广州,510405)

帕金森病(Parkinson Disease,PD)的非运动症状包括精神障碍、认知障碍、感觉障碍、睡眠障碍等。其中,帕金森病抑郁(Parkinson Disease Depression,PDD)是最常见的非运动症状之一,以持久的情绪低落、注意力集中困难,生活和工作兴趣丧失、睡眠障碍、冷漠悲观,自杀念头、焦虑敏感为主要特征[1-2]。有研究表明,PDD发病率为40%～50%,且呈逐年上升趋势[3-4]。PD伴发抑郁对PD患者的认知、交流、心理能力等造成消积影响,降低患者生命质量,增加家庭及社会医疗负担[5]。

目前,关于PDD的机制尚不明确,大多数研究者认为可能与神经解剖结构的改变、神经元的丧失、神经递质的改变、遗传、环境、精神心理等因素密切相关。对于PDD的治疗,现以药物治疗和心理治疗为主,具有一定疗效,但仍存在诸多问题,如药物不良反应、药物相互作用、疗效不稳定等[6-7]。因此,寻求积极有效安全的临床干预措施,改善PDD症状是临床研究的重点。

与西医比较,中医的“整体观念”及“辨证论治”治疗PDD有独特的优势。中医针刺疗法具有的可操作性强、不良反应少、适应性广等优点,深受研究者关注。针刺治疗郁证在古代著作早有记载,如《素问·六元正纪大论》云:“木郁达之,火郁发之,土郁夺之,金郁泄之,水郁折之。”《证治汇补》云:“郁乃滞而不通之义,或七情之抑遏……而为九气怫郁之候。”而且现代研究表明,持续有效的针刺治疗可通过修复海马神经元损伤、抑制减缓细胞凋亡、改善线粒体自噬障碍、增强人体免疫力以及肠道功能等方面缓解PD运动及非运动症状,并能减轻药物不良反应[8]。

近年来,尽管针刺辅助治疗PDD的临床研究日益增多,但尚缺乏系统的疗效分析和评价,难以为临床运用提供有力的证据支持。因此,本研究采用Cochrane系统评价的方法对针刺治疗PDD的临床文献进行客观分析,旨在为针刺治疗PDD提供指导依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索国家知识基础设施数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国学术期刊数据库(CSPD)及中文科技期刊数据库(CCD)、EMbase、PubMed、Web of Science和Cochrane Library数据库获取相关研究,检索时间为建库至2021年10月。文献检索词包括中文检索词及英文检索词,其中中文检索词为“帕金森病、震颤麻痹、针灸、针刺、电针、耳针、皮肤针、眼针、火针、腹针、腕踝针、头针、抑郁、随机、随机对照试验”等;英文检索词为“Parkinson Disease、Parkinson′s Disease、Idiopathic Parkinson′s Disease、Idiopathic Parkinson Disease、Lewy Body Parkinson′s Disease、Lewy Body Parkinson Disease、Primary Parkinsonism、Paralysis Agitans、Depression、Depressive Symptoms、Emotional Depression、Acupuncture、Needling、Electroacupuncture、Abdominal acupuncture、Auriculotherapy、Randomized controlled trial、Controlled clinical trial、Clinical trials as topic、Placebo”等。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 临床随机对照试验(Randomized Controlled Trial,RCT),语言为中文和英文,无论是否采取盲法、分配隐藏,文献中必须报告至少1项可取的结局指标。

1.2.2 研究对象 以文献中明确诊断为PDD的患者,其中患者的年龄、性别及病例来源不受限制。

1.2.3 干预措施 观察组为针刺治疗PDD或联合其他疗法;对照组只采用其他疗法。但在同一研究中的其他疗法必须相同。

1.2.4 质量评价标准 应用Note Express 3.0文献管理软件对检索到的文献进行管理,剔除重复文献后,由2名研究者对其余文献进行独立阅读,并严格根据纳排标准判断是否采用。对符合纳入标准的文献进行资料提取及整理。依照Cochrane Handbook的偏倚风险评估工具对纳入研究进行质量评价[9]:1)合理的随机分配方法是否得到应用;2)分配隐藏是否采用;3)是否采用盲及盲法的方式是否合理;4)研究结局的盲法评价;5)结局数据是否完整;6)研究结果是否选择性地报告;7)是否存在其他偏倚。依据风险的高低来评价文献的质量。以上若出现分歧则相互讨论或请高级别专家解决。

1.2.5 结局指标 汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)、综合帕金森病评分量表(Unified Parkinson′s Disease Rating Scale,UPDRS)总分及UPDRS(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ)总分、有效率(依据HAMD评分)、脑源性神经营养因子(Brain-derived Neurotrophic Factor,BDNF)。

1.3 排除标准 1)重复发表;2)针刺之间比较;3)针刺非主要干预方式;4)未提及PD合并抑郁;5)无法获取原文或无相关结局指标。

1.4 诊断标准 研究对象符合PD合并抑郁症的诊断标准,包括PD诊断标准符合《中国帕金森病的诊断标准(2016版)》[10]、《帕金森病及帕金森综合征的诊断标准和鉴别诊断:全国锥体外系疾病讨论会——1984年10月》[11]以及《帕金森病的诊断》[12]等诊断标准;抑郁症诊断符合2013年颁布的《帕金森病抑郁、焦虑及精神病性障碍的诊断标准及治疗指南》[13]、美国精神疾病诊断与统计手册第4版(DSM-Ⅳ)中抑郁症诊断标准、DSM-V抑郁发作诊断标准[14]、《中国精神疾病分类方案与诊断标准》(第3版)(CCMD-3)抑郁发作的诊断标准等诊断标准,中医诊断标准符合《中医老年颤证诊断和疗效评定标准(试行)》(1991年版)[15]、《中医内科学-郁证》(第九版)[16]、2020年《国际中医临床实践指南首发抑郁症(2019-10-11)》[17]等标准。

1.5 资料提取 资料提取由2位研究人员独立完成,并由第3位研究者进行审核。提取资料项目包括基本信息(标题、前3位作者、发表年份),基线信息(年龄、性别),文献质量(随机方法、盲法与隐藏方案、失访或退出),样本量,干预措施(治疗方案、疗效评估时间),观察结局指标,不良反应等。

1.6 统计分析 对纳入的效应量应用Review Manager软件(Version 5.3)进行Meta分析。其中计量资料采用加权均数差(Weighted Mean Difference,WMD)为效应分析统计量,二分类变量采用相对危险度(Relative Risk,RR)为效应分析统计量,各效应量均提供95%置信区间(Confidence Interval,CI)。若P>0.1、I2≤50%,则提示同质性良好,选用固定效应模型;若P≤0.1、I2>50%,则提示异质性较大,尽可能查找其异质性来源,必要时进行亚组分析或敏感性分析,或只行描述性分析。若仍不能确定原因则采用随机效应模型。对纳入的效应量采用Stata 13.0统计软件进行Egger检验以判断发表偏倚,若P>0.05,则提示无明显发表偏倚;若P<0.05,则提示存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过检索数据库共获得文献104篇,剔除重复文献19篇。经过阅读文献标题及摘要,排除48篇文献。进一步阅读全文后排除22篇,最终纳入15篇RCT,且全部为中文文献。文献筛查流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果注:*PubMed(n=1)、Web of Science(n=10)、EMbase(n=15)、Cochrane Library(n=1)、CNKI(n=25)、CCD(n=11)、CBM(n=7)、CSPD(n=34)

2.2 纳入研究表

2.2.1 研究对象 共纳入15项RCT,其中14项为双臂研究,1项为三臂研究,分析时将三臂研究拆分为可以组合的双臂试验,共计16项RCT。共纳入1 184例患者,其中观察组589例,对照组595例。其中1篇文献[18]报道了观察组因冠心病加重入院脱落1例,因迁居失访脱落1例,对照组因外科手术脱落1例。1篇文献[30]报道了观察组因自行退出脱落2例。1篇文献[32]报道了观察组因自行退出脱落9例,观察组因自行退出脱落4例。脱落病例均不纳入研究。

2.2.2 干预措施 观察组有5项研究为单纯针刺[18,20,31-32],4项研究为针刺+西药[19,21-22,30],3项研究为针刺+重复经颅磁刺激[25-27],1项研究为针刺+中药[24],1项研究为针刺+中药+西药[29],2项研究为针刺+内科基础治疗+西药[23,28];对照组有4项研究使用内科基础治疗[18,20,31],7项研究使用单纯西药[19,21-22,24,29,30,32],3项研究使用重复经颅磁刺激[25-27],2项研究使用内科基础治疗+西药[23,28]。纳入文献的基本资料见表1～2。

表1 纳入研究基本信息

表2 纳入研究特征

2.2.3 不良反应 3项RCT观察了不良反应[18,24,32],其中1篇文献[18]观察组1例患者出现头晕,对照组1例患者出现恶心。1篇文献[24]仅报道观察组出现不良反应1例,对照组2例,未描述不良反应症状。1篇文献[32]观察组6例患者出现晕针,对照组8例患者出现不良反应,其中3例出现轻微头晕,2例出现头晕伴恶心,1例出现血小板减少,2例出现阵发性心动过速。

2.3 纳入研究的方法学质量评价 纳入的16项研究均为RCT,其中6项研究采用随机数字表法进行分组[19,22,25-28],1项研究采用中央系统随机化进行分组[32],2项研究仅提及区组二字,7项研究仅提及随机二字;所有研究均未进行分配隐藏;2项研究提及对结局评估者设盲,其余均未提及盲法;纳入文献在失访偏倚、报告偏倚两方面控制较好。见图2～3。

图2 纳入研究文献偏倚情况

图3 纳入研究文献的偏倚风险评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 有效率 共纳入12项RCT[19-20,22-23,25-32],1 008例患者。异质性检验提示各研究间异质性较大(I2=58%,P=0.006),故采用随机效应模型,结果显示,2组临床疗效差异有统计学意义(RR=1.25,95%CI为1.17～1.33,P<0.000 01)。分析纳入文献异质性原因,考虑可能为对照组干预措施不同导致,根据对照组不同干预措施分类进行亚组分析。其中2篇文献为针刺与内科基础治疗比较,异质性检验显示I2=0%,P=0.91,采用固定效应模型,结果提示差异有统计学意义(RR=2.92,95%CI为1.77～4.81,P<0.000 1);其中5篇文献为针刺与西药比较,异质性检验提示I2=0%,P=0.62,采用固定效应模型,结果提示差异有统计学意义(RR=1.11,95%CI为1.02～1.21,P=0.02);其中2篇文献为针刺与内科基础治疗+西药比较,异质性检验提示I2=30%,P=0.23,采用固定效应模型,结果提示差异有统计学意义(RR=1.25,95%CI为1.08～1.45,P=0.003);其中3篇文献为针刺与重复经颅磁刺激比较,异质性检验提示I2=0%,P=0.99,采用固定效应模型,结果提示差异有统计学意义(RR=1.29,95%CI为1.15～1.44,P<0.000 1)。见图4。

图4 2组总有效率的Meta分析

采用Stata 13.0统计软件对效应量进行Egger检验,结果t=5.93,P=0.00(P<0.05),95%CI为3.30～7.27,提示存在发表偏倚。

2.4.2 HAMD 共纳入16项RCT[18-32],1 184例患者。异质性检验提示各研究间异质性较大(I2=96%,P<0.000 01),故采用随机效应模型,结果显示,2组临床疗效差异有统计学意义(WMD=-3.38,95%CI为-4.79～-1.98,P<0.000 01)。考虑纳入文献异质性较大,针对对照组干预措施分类、抑郁程度分级进行亚组分析,结果提示各亚组异质性仍大。故对纳入文献进行敏感性分析,结果提示3项RCT对研究结果影响较大[19,24,29],考虑因为干预措施和针刺干预疗程不同所致,但逐篇剔除以上3项研究后分析合并结果未发生方向性改变,说明Meta分析结果较稳定。见图5～6。

图5 2组HAMD评分的Meta分析

图6 2组HAMD评分的敏感性分析

采用Stata 13.0统计软件对效应量进行Egger检验,结果t=0.42,P=0.682(P>0.05),95%CI为-0.48～7.05,结果提示不存在发表偏倚,所纳入文献可信度较高。

2.4.3 UPDRS 共纳入7项RCT[20,23-24,27-30],包含581例患者。各研究间异质性无统计学意义(I2=13%,P=0.33),采用固定效应模型,结果提示,2组的临床疗效存在明显差异(WMD=-6.67,95%CI为-7.50～-5.84,P<0.000 01)。见图7。

图7 2组UPDRS评分的Meta分析

采用Stata 13.0统计软件对效应量进行Egger检验,结果t=1.59,P=0.173(P>0.05),95%CI为-0.85～3.60,提示不存在发表偏倚,所纳入文献可信度较高。

2.4.4 UPDRS Ⅰ 共纳入2项RCT[23,31],203例患者。异质性检验提示各研究间异质性较大(I2=96%,P<0.000 01),故采用随机效应模型,结果提示,2组的临床疗效差异无统计学意义(WMD=-1.44,95%CI为-3.02～0.15,P=0.08)。见图8。

图8 2组UPDRS Ⅰ评分的Meta分析

2.4.5 UPDRS Ⅱ 共纳入3项RCT[23,25-26],包含282例患者。各研究间异质性差异无统计学意义(I2=0%,P=1.00),采用固定效应模型,结果提示,2组临床疗效差异有统计学意义(WMD=-2.19,95%CI为-2.61～-1.78,P<0.000 01)。见图9。

采用Stata 13.0统计软件对效应量进行Egger检验,结果t=-1.01,P=0.497(P>0.05),95%CI为-0.38～0.32,结果提示不存在发表偏倚,所纳入文献可信度较高。

2.4.6 UPDRS Ⅲ 共纳入4项RCT[21,23,25-26],包含332例患者。异质性检验提示各研究间异质性较小(I2=0%,P=0.94),采用固定效应模型,结果提示,2组的临床疗效差异有统计学意义(WMD=-3.32,95%CI为-3.99～-2.65,P<0.000 01)。

采用Stata 13.0统计软件对效应量进行Egger检验,结果t=0.56,P=0.632(P>0.05),95%CI为-1.58～2.05,结果提示不存在发表偏倚,所纳入文献可信度较高。见图10。

图10 2组UPDRS Ⅲ评分的Meta分析

2.4.7 BDNF 共纳入3项RCT[19,22,30],包含256例患者。异质性检验提示各研究间异质性较大(I2=63%,P=0.07),故采用随机效应模型,结果提示,2组的临床疗效差异有统计学意义(WMD=2.47,95%CI为1.03～3.91,P=0.000 8)。见图11。

图11 2组血清BDNF的Meta分析

采用Stata 13.0统计软件对效应量进行Egger检验,结果t=-1.52,P=0.37(P>0.05),95%CI为-59.21～46.52,结果提示不存在发表偏倚,所纳入文献可信度较高。

3 讨论

古代文献并无PDD的相关记载,但从症状来看,可归属中医学“颤证”与“郁证”共病范畴。“郁证”可发生在“颤证”的前或后,也可贯穿“颤证”的整个病程,若病情得不到控制,二者可互相影响。“颤证”与肝肾关系密切,《素问·至真要大论篇》云:“诸风掉眩,皆属于肝。”《素问·脉要精微论篇》曰:“骨者,髓之府,不能久立,行则振掉,骨将惫矣。”肝血不足,肾精虚损,则水不涵木,肝风内动,筋脉失养,活动失灵,发为颤证。“郁证”与心肝关系密切,《景岳全书·郁证》曰:“凡五气之郁,则诸病皆有,此因病而郁也。至若情志之郁,则总由乎心,此因郁而病也。”因“颤证”之病而致肝郁气滞、肝失疏泄,则扰动心神,心失所养,心神不宁而发为郁证。李若瑜等[33]认为PDD的发病乃“不和”所致,包括营卫不和,少阳不和,肝肾阴阳不和,强调“和”法在治疗PDD中的重要作用。蔡娟等[34]研究认为PDD的病因病机与“肝”不能“体阴而用阳”密切相关。肝主藏血为“体阴”,主疏泄为“用阳”,二者关系平衡则为“体阴而用阳”,若二者不能相协调,则会出现肝血不足,肝失疏泄,则肝气郁结,化而为郁。庄礼兴教授认为其病因病机为肾虚髓亏,督脉不通以致脑失所养,又因水不涵木,肝失疏泄,气机郁结,扰动心神,故出现躯体症状和精神症状[35]。

通过研究发现,针刺治疗PDD应用主要有头针、体针、腹针、电针为主,选穴以督脉、肝经、心经、心包经为主,常用穴位有百会、印堂、神庭、四神聪、内关、神门、太冲等。

现代医学对PDD的病理生理机制尚不明确,主流观点是多种因素共同作用的结果,生物学因素占主导,心理因素、社会因素参与其中。生物学因素主要以神经-内分泌、神经营养因子等因素角度进行解释,包括纹状体多巴胺神经元的减少及多巴胺转运体结合减少,蓝斑中去甲肾上腺素能神经元数量和去甲肾上腺素水平的减少,血清中BDNF水平的下降、中缝核中参与情绪调节的5-羟色胺水平的降低等[36]。目前,西医治疗中,左旋多巴胺仍为治疗PD的首选药物之一[37],但长期服用左旋多巴可能导致的下降,从而导致抑郁症状的产生[38]。治疗PDD的一线用药选择性5-羟色胺再摄取抑制剂有效治疗抑郁[39],且有良好的安全性和耐药性[40],但可左旋多巴胺能会加重PD患者震颤的症状[41]。

针刺治疗PDD可能与以下3个因素有关。1)调节神经可塑性。有研究显示针刺太冲穴会影响患者脑部海马、尾状核、扣带回、额叶等多个脑区的全脑振幅低频波动值,并增强这些区域神经元的功能连接,而这些脑区都是调节情绪的重要神经中枢[42-43]。电针百会穴、神庭穴可增强抑郁大鼠的突触可塑性,表现为海马CA3区突触数量的增加,突触前膜内囊泡的增多及突触后致密物厚度的增加。2)调节神经递质。研究显示,电针百会穴、印堂穴能显著增加抑郁模型大鼠海马内5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、谷氨酸水平,并上调γ-氨基丁酸受体表达水平[44-45]。而谷氨酸和γ-氨基丁酸神经元异常可能也是抑郁症病理机制之一。3)调节神经-内分泌轴。研究发现,下丘脑-垂体-肾上腺轴的过度活动和下丘脑-垂体-甲状腺轴功能减退与抑郁相关疾病有很大关系[46-47]。针刺可以降低下丘脑及血清中促肾上腺皮质激素释放激素、垂体促肾上腺皮质激素及肾上腺皮质酮含量,抑制下丘脑促皮质激素释放因子的表达[48],并能增加促甲状腺激素释放激素表达水平[49],从而改善抑郁症状。

本研究共纳入16项RCT,评价针刺治疗PDD总有效率、治疗前后HAMD、UPDRS、UPDRS Ⅰ、UPDRS Ⅱ、UPDRS Ⅲ评分及血清BDNF水平变化7个结局指标。Meta分析结果显示,与对照组比较,观察组能显著降低PDD患者的血清BDNF水平、改善HAMD、UPDRS、UPDRS Ⅱ、UPDRS Ⅲ评分及提高总有效率。表明针刺治疗PDD在改善抑郁症状、日常生活和运动功能方面有明显优势。此外,亚组分析结果显示,与单纯采用内科基础治疗、西药治疗、内科基础治疗+西药治疗、重复经颅磁刺激治疗比较,针刺联合上述治疗均能明显改善抑郁情绪。从治疗手段的角度来看,大多数采用联合治疗,提示针灸临床医师在治疗PDD时可考虑采用组合疗法综合干预,如联合药物、重复经颅磁刺激等手段。此外,从不良反应的角度来看,结合本文提到的相关归纳总结,仅有2篇文献[18,32]提到观察组出现头晕或晕针的症状,且人数较少,说明针刺治疗PDD总体上无明显不良反应。由此可见,针刺治疗PDD具有疗效良好、不良反应小的特点,是一种有效且安全的治疗方式。

从本研究针刺治疗PDD的Meta分析来看,局限性依然存在:1)文献质量总体偏低,大部分文献并未交代随机序列产生的方法及盲法的实施,分配隐藏更是没提及,容易造成偏倚,可信度受到质疑。2)通过严格的文献筛选,最终仅纳入的15篇文献中并未出现外文文献,故不能全面了解针刺对于国内外的PDD患者的疗效是否存在差异。3)大部分文献并没有对纳入患者的PD及抑郁程度进行分期或分级,并不能深入了解针刺对不同阶段的PDD患者的疗效是否存在差异。期待今后的研究继续对针刺治疗PDD进行更多的随机对照试验,扩大样本量的同时加强对试验质量的把控,重视随机分配的方法、盲法的实施并记录脱落的标准的数量。另外,可对PD及抑郁的分期和程度作为纳入标准之一,为日后针刺治疗PDD提供更高的循证依据。

利益冲突声明:无。