基于超声心动图、全身免疫炎症指数构建急性胰腺炎病情程度的列线图预测模型

沈海萍,朱书渊

沈海萍,朱书渊,浙江省丽水市第二人民医院消化内镜中心 浙江省丽水市 323000

0 引言

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是急诊科常见疾病,绝大多数患者病情较轻,具有自愈倾向,但仍有20%患者进展至重症AP,病死率达36%-50%,因此早期快速准确预测AP病情程度,筛选高危人群对逆转病情进展具有显著现实意义[1-3].全身免疫炎症指数(systemic immune inflammation index,SⅡ)是一种基于淋巴细胞计数(lymphocyte count,LYM)、中性粒细胞(neutrophils,NEU)和血小板计数的综合性指标,可客观、准确反映机体炎症状态,其在AP病情程度及预后评估中价值已得到论证,但仍需大量循证支持[4].另有研究表明[5],心肌受损是急性重症胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)最为严重并发症,两者相互影响,相互作用,形成恶性循环.超声心动图利用彩超机器和探头回声技术,明确心脏内结构变化,定量评价心脏功能,在心肌损害鉴别诊断中凸显独特优势,但其参数在AP病情评估中是否具有提示作用尚不得知[6].本研究基于超声心动图、SⅡ构建AP病情程度列线图预测模型,以期为个体化病情评估和治疗提供新思路.结果如下.

1 材料和方法

1.1 材料 选取2019-01/2022-12我院收治的350例AP患者,均符合AP诊断标准[7]: 典型腹痛、血清淀粉酶或脂肪酶升高超过3倍正常值上限,CT显示AP表现;首次发病,发病至入院时间不足48 h;患者家属知晓并签署同意书.排除免疫性疾病、肝肾异常、其他病因引起AP、造血系统异常、临床资料缺失、关键数据存在异常值和缺失值、近期接受激素及免疫抑制剂治疗者.遵循7:3比例随机分为建模组(n=245)和验证组(n=105).本研究经医院伦理委员会审核批准.

1.2 方法

1.2.1 一般资料: 采用自制一般资料调查问卷收集350例AP患者性别、年龄、发病至入院时间、病因、吸烟、饮酒、机械通气、使用血管活性药物、实验室检查、超声心动图相关参数.采集入院当天4 mL外周肘静脉血,离心取上清液,以全自动血细胞分析仪(希森美康株式会社XN-10[B4])测定白细胞计数(white blood cell count,WBC)、NEU%、NEU、LYM、血小板计数,酶联免疫吸附法测定C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、CXC趋化因子配体13(CXC chemokine ligand 13,CXCL-13)、N端脑钠肽前体(n-terminal probrain natriuretic peptide,NT-proBNP),流式细胞仪(深圳迈瑞生物BriCyte E6)测定Th17细胞、Treg细胞,计算SⅡ,SⅡ=血小板计数×NEU/LYM.入院当天急性胰腺炎严重程度床边指数(BISAP)评估标准[8]: 含血尿素氮、意识障碍、SIRS、年龄、胸膜渗出5个项目,上述项目24 h内出现记1分,总分5分,分值越高病情越严重.入院当天,应用荷兰飞利浦Q7超声心动图测定左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)、二尖瓣口舒张早期峰值流速/二尖瓣口舒张晚期峰值流速(early peak diastolic velocity of mitral valve opening/late peak diastolic velocity of mitral valve opening,E/A)、每搏输出量(stroke volume,SV)、侧壁二尖瓣口舒张早期峰值流速/侧壁二尖瓣口舒张晚期峰值流速(early diastolic peak velocity of lateral mitral valve opening/late diastolic peak velocity of lateral mitral valve opening;E,/A,),注意所有患者超声检查前均未应用血管活性药物.

1.2.2 AP病情程度: 根据2012年亚特兰大分类标准评价[9],包含轻症(无局部或全身并发症,无器官衰竭)、中度重症(器官衰竭时间不足48 h)、重症(器官衰竭时间持续48 h以上)3个等级,轻症、中度重症纳入非重症AP亚组,即NSAP组;重症纳入重症AP亚组,即SAP亚组.建模组、验证组分别检出24例、11例SAP患者和221例、94例NSAP患者.

1.2.3 质量控制: 以统一指导语协助患者或家属填写问卷,阅读或理解困难者,采用中性语言耐心解释,由患者或家属做出选择,研究者记录,现场核实问卷填写情况,逐一检查,检查无误后,双人录入数据,进行统计分析.

统计学处理应用SPSS 22.0及R语言(4.0.3)处理数据,计量资料、计数资料以mean±SD、[例(%)]表示,t、χ2检验,Logistic回归方程筛选影响因素,rms程序包绘制列线图,采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)、校准曲线、净重新分类指数(net reclassification index,NRI)、综合判别改善指数(integrated discrimination improvement,IDI)评估列线图模型预测效能,检验水准a=0.05.

2 结果

2.1 SAP发病单因素分析 两组SII、BISAP评分、CXCL-13、Th17细胞、Treg细胞、NT-proBNP、LVEF、SV、E,/A,比较差异有统计学意义(P＜0.05).见表1.

表1 SAP发病单因素分析

2.2 共线性诊断 对11个变量进行多重线性诊断,显示Th17细胞与Treg细胞两变量的条件指数为32.900,方差膨胀因子分别为4.090、4.011,明显高于其他变量,方差分解比例分别为92%、90%,超过50%,综合认为两者之间存在较强共线性,给予剔除处理.

2.3 SAP发病多因素分析 以是否为SAP为自变量,2.2共线性诊断结果为因变量纳入Logistic回归方程,结果发现SⅡ、BISAP评分、CXCL-13、NT-proBNP、LVEF、SV、E,/A,是SAP发病影响因素(P＜0.05).见表2.

表2 SAP发病多因素分析

2.4 列线图预测模型的构建 基于2.3结果得出Logistic回归方程式: Y=15.331+SⅡ×1.652 +BISAP评分×1.843+CXCL-13×1.607+NT-proBNP×2.016+LVEF×(-0.504)+SV×(-0.432)+E,/A,×(-0.517),经R语言软件可视化处理得到SAP列线图,见图1.

图1 列线图预测模型.SⅡ: 全身免疫炎症指数;BISAP: 急性胰腺炎严重程度床边指数;CXCL-13: CXC趋化因子配体13;NT-proBNP: N端脑钠肽前体;LVEF: 左心室射血分数;SV: 每搏输出量;E,/A,: 侧壁二尖瓣口舒张早期峰值流速/侧壁二尖瓣口舒张晚期峰值流速.

2.5 列线图预测模型的建立与评价

2.5.1 区分度: 列线图预测模型在建模组、验证组中C指数分别为0.955、0.979,见图2.

图2 列线图预测模型的ROC曲线.A: 建模组中,列线图预测模型预测SAP的ROC曲线;B: 验证组中,列线图预测模型预测SAP的ROC曲线.SAP: 急性重症胰腺炎;ROC曲线: 受试者工作特征曲线.

2.5.2 校准度: 列线图预测模型在建模组、验证组中SAP校准曲线与45°参考线大致接近,预测点分布均匀.见图3.

图3 列线图预测模型的校准曲线.A: 建模组中,列线图预测模型预测SAP的校准曲线;B: 验证组中,列线图预测模型预测SAP的校准曲线.SAP: 急性重症胰腺炎.

2.5.3 NRI和IDI: 列线图预测模型在建模组、验证组中NRI值分别为0.590、0.572,IDI值分别为0.091、0.089,提示列线图预测模型优秀预测性能.

3 讨论

3.1 SAP发病影响因素 Logistic回归方程主张各变量间独立存在,但研究过程中各变量间往往存在线性依存关系,扩大估计参数标准误、均方误差,导致部分重要变量无法进入模型[10,11].本研究针对有统计学意义单因素展开多重共线性诊断,排除Th17细胞、Treg细胞后进行多因素分析,发现SAP发病影响因素涉及8个变量: (1)BISAP是评价AP病情程度重要工具,其分值越高,AP病情越严重.相关研究表明,BISAP与AP患者住院时间呈正相关,可在AP发病早期发现重症趋势,该结果在本研究中得到证实[12].但需注意的是,BISAP量表涉及多项指标,计算繁琐,无法短时间内完成,且存在假阴性情况;(2)诸多学者指出,采用LYM、NEU、血小板计数等血清学分子预测AP病情程度,随着AP病情程度进展,NEU可在趋化因子作用下聚集于胰腺局部,黏附至内皮细胞,形成血栓,加重胰腺微循环障碍,减少血小板数量,而LYM呈现下降趋势,但上述指标单独预测精准差异较大,临床应用受限[13,14].SⅡ指数囊括LYM、NEU、血小板计数,相比于单项指标,可全面反映炎症过程,参与SAP发生发展[15].本研究数据显示,SⅡ指数是SAP发病独立预测因子,可为临床学者早期识别病情程度变化提供科学依据;(3)CXCL-13在正常胰腺组织中呈低表达,AP发生后,可合成过量炎性细胞因子,诱发炎症反应瀑布效应,介导CXCL-13生成.刘伟等[16]学者指出,血清CXCL-13含量随着AP病情程度增加而升高,但相关循证依据少.本研究发现,高CXCL-13是SAP发病高危因素,考虑原因与高CXCL-13可促进胰腺上皮细胞及间质细胞损伤有关;(4)当患者病情程度进展至SAP后,可合成过量细胞因子、氧衍生自由基等,引起心肌细胞损伤、凋亡,从而导致心肌受损[17].心肌标志物在心功能受损中具有高准确度,如NT-proBNP,其值越高说明心肌损伤越严重,但该指标出现异常时间较晚,易延误治疗时机.超声心动图通过测定LVEF、SV、E,/A,等参数判断AP患者心脏功能,上述参数越接近正常范围说明心脏功能越好.统计分析发现LVEF、SV、E,/A,、NT-proBNP均是SAP发病影响因素,监测超声心动图及实验室指标有助于临床学者及早识别AP病情程度,采取合理有效治疗措施,延缓病情进展.

3.2 SAP发病影响因素的列线图预测模型 传统预测模型需将模型指标代入模型进行自然数幂次方计算,计算过程复杂,导致低年资护士无法准确评估、识别和处理疾病[18].列线图是新兴预测工具,其优势在于简化复杂统计学计算过程,根据各因素对终点事件影响程度赋分,汇总各因素总分,获取直观目标终点预测概率,具有便携性、准确性、直观可视性等优点,在多种实体肿瘤预后评估中凸显独特优势[19,20].目前用于AP病情程度的列线图预测模型研究较少,本研究基于Logistic回归方程筛选影响因素构建列线图预测模型,结果发现列线图预测模型在建模组、验证组中C指数分别为0.955、0.979,且SAP校准曲线接近于45°参考线,可为SAP个体化治疗提供新思路.资料显示,NRI值＞0提示新模型比旧模型预测能力提高[21].IDI值越大说明新模型预测能力越好,可弥补NRI、C指数缺陷,更为全面、准确反映模型改善程度.统计分析发现该模型在建模组、验证组中NRI值分别为0.590、0.572,IDI值分别为0.091、0.089,说明基于SAP发病影响因素构建列线图预测模型具有良好预测效能.相比于亚特兰标准,列线图预测模型中涉及SⅡ、超声心动图指标具有方便快捷这一优势,可快速有效识别病情程度,采取诊治措施,降低器官衰竭风险.

4 结论

综上,基于SⅡ、BISAP评分、CXCL-13、NT-proBNP、LVEF、SV、E,/A,构建AP病情程度的列线图预测模型具有可靠预测价值,有助于临床医生更好评估患者病情程度,提高个体化治疗方案,促进疾病转归.本研究纳入研究对象均源于单中心,无法避免潜在选择性偏倚,未来需多中心多渠道选取样本,纳入更多相关因素,补充验证模型预测能力,获取更为准确研究成果.

文章亮点

实验背景

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)虽具有自愈倾向,但仍有20%患者进展至重症AP,因此需早期快速准确预测AP病情程度,筛选高危人群;监测超声心动图及实验室指标有助于临床学者及早识别AP病情程度,采取合理有效治疗措施,延缓病情进展.

实验动机

本研究基于超声心动图、全身免疫炎症指数(systemic immune inflammation index,SⅡ)构建AP病情程度列线图预测模型,以期为个体化病情评估和治疗提供新思路.

实验目标

探讨联合超声心动图、SⅡ对AP病情程度预测能力和危险分层能力.

实验方法

选取2019-01/2022-12我院收治的350例AP患者,均符合AP诊断标准,遵循7:3比例随机分为建模组(n=245)和验证组(n=105).依据AP病情程度分为重症AP亚组[急性重症胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)亚组]和非重症AP亚组(NSAP亚组),根据有统计学差异指标得出回归方程式,采用R语言软件可视化处理逻辑回归模型获取列线图并验证.采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)、校准曲线、净重新分类指数(net reclassification index,NRI)、综合判别改善指数(integrated discrimination improvement,IDI)评估列线图模型预测效能,检验水准a=0.05.

实验结果

Logistic回归方程,结果发现SⅡ、BISAP评分、CXC趋化因子配体13(CXC chemokine ligand 13,CXCL-13)、N端脑钠肽前体(n-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)、每搏输出量(stroke volume,SV)、侧壁二尖瓣口舒张早期峰值流速/侧壁二尖瓣口舒张晚期峰值流速(early diastolic peak velocity of lateral mitral valve opening/late diastolic peak velocity of lateral mitral valve opening,E,/A,)是SAP发病影响因素(P＜0.05).基于回归方程结果得出Logistic回归方程式:Y=15.331+SⅡ×1.652+BISAP评分×1.843+CXCL-13×1.607+NT-proBNP×2.016+LVEF×(-0.504)+SV×(-0.432)+E,/A,×(-0.517),经R语言软件可视化处理得到SAP列线图,列线图预测模型在建模组、验证组中C指数分别为0.955、0.979,NRI值分别为0.590、0.572,IDI值分别为0.091、0.089,且SAP校准曲线接近于45°参考线.

实验结论

本研究基于超声心动图、SⅡ构建AP病情程度列线图预测模型具有可靠预测价值,以期为个体化病情评估和治疗提供新思路.

展望前景

基于超声心动图、SⅡ构建AP病情程度列线图预测模型,可快速有效识别病情程度,采取诊治措施,降低器官衰竭风险.设计合理,数据详实,值得推广继承和研究,对临床具有指导意义.有助于临床医生更好评估AP患者病情程度及危险分层,提高个体化治疗方案,促进疾病转归.