钠-葡萄糖共转运体2抑制剂治疗心力衰竭机制的研究进展

刘泽鹏,冯建宏

0 引言

心力衰竭(HF)是由心脏解剖和/或功能缺陷引起的一种复杂的临床综合征,是多种心血管疾病的终点。HF影响人们的身体健康,目前全球心力衰竭患病人数已超过6 000万人,并逐年上升[1]。尽管目前HF的治疗有了实质性的改善,但5年死亡率仍达50%,超过了大多数常见恶性肿瘤的死亡率。因此,需要新的治疗手段来改善HF预后。SGLT2i作为一类新型降糖药,在心血管结局试验(Cardiovascular outcome trials,CVOTs)中表现出了良好的效果,新的循证医学证据显示,其可安全有效地防治HF[2]。因此,本文就SGLT2i治疗HF的机制和安全性研究进展进行综述。

1 SGLT2概述

葡萄糖的重吸收主要由钠-葡萄糖共转运体(Sodium-glucose cotransporter,SGLT)介导。研究最广泛的SGLT1和SGLT2由SLC5A家族基因编码,是参与葡萄糖重吸收的2个最重要的异构体[3]。SGLT2具有高容量、低亲和力的特点,几乎只分布于肾近曲小管的S1段,介导约80%～90%葡萄糖的重吸收。生理条件下,葡萄糖的滤过率是180 g/d,主要在近曲小管的S1段重吸收。糖尿病时,S1段SGLT2表达上调,吸收更多的葡萄糖,SGLT2i通过降低SGLT2阈值,抑制肾脏对葡萄糖、钠的重吸收来降低血糖[4]。

2 SGLT2i 治疗心力衰竭的作用机制

2.1 抑制RAAS激活/抑制交感神经系统 HF时,心排血量降低致肾血流量减少,激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS),RAAS的激活会促进心脏和血管重塑,加重心肌损伤和心功能恶化。文献显示,SGLT2i可抑制肾素-血管紧张素系统[5],降低脑啡肽酶活性,增加钠尿肽水平,纠正钠尿肽/可溶性鸟苷环化酶(SGC)/环鸟苷单磷酸(CGMP)途径与RAS途径之间的失衡,保护心血管和肾脏。

交感神经系统(Sympathetic nervous system,SNS)的过度活跃在HF的病理生理中起重要作用,SNS的慢性激活会增加患心血管疾病的风险。研究显示,维持正常的昼夜节律对心血管健康至关重要,而SGLT2i能够恢复血压昼夜节律[6]。一项以代谢综合征大鼠为模型的研究表明,鲁格列净改善了代谢综合征大鼠交感神经功能和运动活动的昼夜节律,并指出这可能有助于SGLT2i诱导的心血管结局改善[7]。此外,去甲肾上腺素可以上调SGLT2的表达,促进近端小管对钠和葡萄糖的重吸收,SGLT2i通过降低肾脏和心脏中去甲肾上腺素和酪氨酸羟化酶含量抑制这一过程[8],使心血管获益。

研究表明,SGLT2i对交感神经系统(Sympathetic nervous system,SNS) 的影响可能带来心肾益处,因为交感神经过度活动是HF和肾脏疾病进展的关键性决定因素[9]。有报道,SGLT2i可在不增加心率的情况下降低收缩压4～6 mmHg,降低舒张压1～2 mmHg[10],在肾小球滤过率降低的患者中也是如此,这表明SGLT2i可能减少交感神经系统对HF的过度驱动[11]。

2.2 抑制Na+-H+交换 钠-氢交换器(Na+/H+exchange,NHE)是一种膜转运体,在电化学Na+浓度梯度能量的驱动下,同时将1个Na+输送到细胞内,1个H+输送出细胞[12]。NHE1是一种普遍存在于人体细胞中的质膜蛋白,是心血管疾病进展到HF的关键。

HF时,心肌细胞中NHE1活性明显升高,NHE1活性上调使细胞内Na+、Ca2+增加[4],线粒体内Ca2+减少,从而使心肌细胞功能受损。研究显示,SGLT2i通过结合NHE1的Na+结合位点,抑制NHE活性,降低细胞质Na+和Ca2+水平,增加线粒体Ca2+浓度,后者通过激活线粒体脱氢酶来改善心肌细胞收缩功能[9]。同时,SGLT2i可以抑制NHE1介导的下游效应器,在射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)患者中具有重大意义[13]。此外,SLGT2转运蛋白在心脏中不表达,表明SLGT2i不是通过抑制SLGT2在心肌细胞中发挥上述效应。

动物模型表明,由于矿物皮质激素上调,NH3在HF中的表达增加,SGLT2i能作用于NHE3,减弱肾小管对Na+的重吸收,恢复全身钠稳态,改善心脏功能。长期抑制Na+/H+交换器,可导致心脏电生理重塑、肥厚和HF的消退[8]。

2.3 渗透性利尿 生理情况下,肾小球滤液中的葡萄糖和Na+在近曲小管被重吸收。SGLT2i可抑制上述过程,通过从尿液中利钠、排糖,形成遵循Frank-Starling曲线的渗透性利尿,从而降低心脏前、后负荷,血压的下降减少了伴或不伴糖尿病患者HF事件的发生[10],降低HF再住院率[14]。

与传统利尿剂不同,SGLT2i具有纵向差异性调节作用,主要清除无电解质水,更多地减少间质液体,使血管内液体再充盈[2]。HF时常伴血管内收缩,且常因利尿而加重,SGLT2i这一优势减少了常规利尿剂引起的血管内容量衰竭导致的反射性神经激素激活[8]。两者的另一差异在于它们代谢尿酸的作用[15],SGLT2i通过增加肾脏排泄量显著降低血尿酸水平[9]。其中一个机制是抑制近端小管尿酸转运蛋白1(Tubule urate transporter 1,URAT1)的活性[16]。相同点是SGLT2i诱导的利尿、利钠随着时间的推移通过代偿机制减弱并达到稳态,药物治疗12周后尿量逐渐恢复正常。

研究显示,T2DM患者钠处理异常,组织中Na+含量增加,易致液体潴留和心脏负荷增加,导致左心室心肌肥厚。Zhang等[5]在20例T2DM伴HF患者中随机给予恩格列净(10 mg qd)和安慰剂,发现恩格列净可导致钠排泄增加,但达格列净与HF不良结局的预防研究(DAPA-HF)结果不同于上述研究。SGLT2i可能会增强利尿剂的利钠作用,但联合用药后,N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)只下降了10%～15%,明显低于袢利尿剂[10]。此外,利尿剂强化治疗通常会增加HF患者心血管疾病发生和猝死的风险[6],而DAPA-HF研究显示,SGLT2i可减少心血管死亡和猝死[17]。因此,SGLT2i通过增加钠排泄使HF患者获益这一机制有待进一步的研究。

2.4 抑制心肌纤维化、抗炎 心肌纤维化表现为心肌间质内和心肌细胞外基质蛋白沉积,是HF发展的常见最终途径。研究表明,M2型巨噬细胞具有抗炎特性,M1型巨噬细胞延迟向M2型巨噬细胞转变是心室重塑的主要因素之一。在肥胖小鼠模型中,恩格列净可使巨噬细胞极化到具有抗炎特性的M2表型[18]。

心脏成纤维细胞在心脏重塑和HF的进展中发挥重要作用,部分是通过调节细胞外基质稳态。恩格列净通过减弱肌成纤维细胞活性和细胞介导的胶原蛋白重塑对心脏成纤维细胞表型和功能产生直接、有利的影响[19]。研究显示,微小RNA21(microRNA-21,miR-21)是一种心脏成纤维细胞来源的miRNA,在某些应激条件下(如高血压)可在心脏或肾脏成纤维细胞中上调并诱导纤维化[20]。一项有关人肾近端小管上皮细胞的研究表明,恩格列净可减少miR-21、单核细胞趋化蛋白-1(Monocyte chemoattractant protein-1,MCP1)等促炎和促纤维化介质的表达,从而抗心肌、肾脏纤维化来延缓心肾疾病进展[21]。在另外一项研究中,恩格列净通过抑制转化生长因子-β(Transforming growth factor-β,TGF-β)/Smad途径和激活核因子相关因子2(Nuclear factor related factors,Nrf2)/抗氧化反应原件(Antioxidant response elements,ARE)信号转导来降低心肌氧化应激、抑制心肌纤维化[22]。

全身性炎症是公认的心血管危险因素,大量证据表明,无论HF的潜在病因如何,细胞因子和趋化因子可能参与心肌不良重塑和收缩、舒张功能障碍的发病机制[23]。来自HF啮齿动物模型的研究表明,SGLT2i以Ca2+依赖的方式钝化核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(Nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3,NLRP3)炎症小体的激活;通过升高循环酮,减少炎症因子白介素(Interleukin,IL)-1β和肿瘤坏死因子-α(Tumor necrotic factor-α,TNF-α)的分泌来减轻炎症,利于HF的治疗[24-25]。另有研究表明,腺苷单磷酸激活蛋白激酶(5′-adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)的激活可能也是SGLT2i抗炎作用的中介因素[26]。

2.5 抑制动脉硬化、改善内皮功能 SGLT2i改善心功能的另一机制是通过抑制动脉硬化来降低心脏后负荷[27]。研究表明,脉波速度(Pulse wave velocity,PWV)是动脉硬化的主要参数。在一项托福格列净对2型糖尿病患者动脉硬化影响的前瞻性研究中,托福格列净可显著抑制无明显心血管病史的T2DM患者肱踝脉波速度(Brachial-ankle pulse wave velocity,baPWV)的升高,提示托福格列净可抑制动脉硬化的进展[28]。

内皮功能障碍是动脉粥样硬化的原动力,动脉通过内皮的功能建立一种微妙的平衡,这种平衡可能会被主要的心血管危险因素扰乱,如糖尿病。研究表明,剪切应力(Shear stress,SS)是一种作用于内皮表面的主要血流动力,可从生理上调节内皮功能并影响血管壁形态和动脉粥样硬化斑块的发展。在一定限度内,较高水平的SS发挥动脉粥样硬化保护作用,并有利于一氧化氮释放。Irace等[29]进行的一项评估恩格列净与肠促胰岛素对肱动脉剪切应力和内皮功能影响的研究显示,恩格列净通过渗透性利尿增加血液黏度来增加SS,进而改善内皮功能,降低心血管事件的发生率。

2.6 改善心脏代谢 健康心肌能量的60%～100%来自脂肪酸氧化。HF时,葡萄糖和脂肪酸氧化受损,SGLT2i可改变心肌的燃料代谢,能量利用由葡萄糖和脂肪酸转向酮体。对于心肌,β-羟丁酸(β-hydroxybutyric acid,β-OHB)是循环中最丰富的酮体,以最低的耗氧量产生最多数量的ATP[27],提高心肌效能达24%。SGLT2i诱导的糖尿可导致血浆葡萄糖、胰岛素水平降低,血浆胰高血糖素升高(类似于禁食状态),导致脂质动员增强。胰岛素/胰高血糖素比值降低和游离脂肪酸循环增加刺激肝脏生酮[30]。

研究表明,燃料能量变化导致心肌能量效率提高,从而改善心脏功能[17]。研究显示,恩格列净能够显著增加阿霉素诱导的非糖尿病HF小鼠的β-OHB血浆浓度升高和ATP的产生,并改善左室泵功能[31]。Santos-Gallego 等[32]将非糖尿病的HF猪随机分配到恩格列净组和安慰剂组,研究显示,恩格列净可通过将心肌燃料利用从葡萄糖转向酮体、游离脂肪酸和支链氨基酸,从而改善非糖尿病猪模型中的不良心脏重塑和HF。

2.7 抗氧化应激 在健康个体中,ROS和内源性抗氧化剂保持相对平衡。当线粒体功能障碍时,活性氧(Reactive oxygen species,ROS)生成增多,内源性抗氧化剂明显减少[3]。过多的ROS诱发氧化应激,导致DNA损伤,细胞功能障碍,甚至细胞死亡。研究显示,细胞内Na+的增加降低了线粒体内膜的流动性,增加线粒体ROS的产生,SGLT2i可通过抑制NHE1减少细胞内Na+浓度来减少氧化应激[33]。

在最近的一项观察性试验中,SGLT2i可改变T2DM患者尿液中的氧化还原状态和抗氧化酶活性[34]。SGLT2i通过降低氧化应激生物标志物、血浆8-异前列腺素F2ɑ和8-羟基-2′脱氧鸟苷的水平,产生抗氧化应激的作用[35]。

内质网应激是由错误折叠蛋白、糖基化终产物或脂肪酸中间产物的积累引起的,慢性内质网应激可诱导凋亡反应,这一过程可能在心血管疾病的发展中发挥重要作用。一项抗高血糖药物对人冠状动脉内皮细胞内质网应激影响的研究显示,SGLT2i同二甲双胍和胰高血糖素样肽1受体激动剂(Glucagon like peptide 1 receptor agonists)一样,均通过改变未折叠蛋白反应的特定介质降低内质网应激[36]。

2.8 减少心外膜脂肪组织的堆积 心外膜脂肪组织(Epicardial adipose tissue,EAT)是一种致病性脂肪,在冠心病、心肌病和HF的病理生理过程中发挥关键作用[37]。EAT可产生大量对心脏功能有一定负面影响的生物活性分子。

已有研究表明,SGLT2i可能部分恢复促炎和抗炎脂肪因子之间的平衡。在一项T2DM患者的试验研究中,卡格列净可以改善脂肪组织功能,使血清瘦素降低25%,脂联素增加17%[27]。瘦素水平的降低会减轻水钠潴留及肾脏和心脏的炎症和纤维化,脂联素作为一种保护心脏的脂肪细胞因子,通过减少炎症反应和凋亡活动而达到有益的效果。

研究表明,SGLT2i通过减少血管周围脂肪组织的积聚和炎症,最大限度地减少瘦素的分泌及其对心脏的旁分泌作用来减少心脏纤维化[38]。在一项患有冠状动脉疾病的糖尿病患者的研究中,SGLT2i可显著降低EAT质量及TNF-α和纤溶酶原激活物抑制剂-1(Plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)等生物活性分子水平[39]。这可能有助于减少衰竭心脏不良重构。另一项研究同样显示SGLT2i具有降低EAT的作用,与减轻炎症和减少有害脂肪因子的分泌相关,可以积极影响邻近心肌的结构和功能[40]。

2.9 增强细胞自噬,抗细胞凋亡、焦亡 自噬是一种进化保守的细胞内降解途径,其优先考虑维持而不是生长,促进细胞和有机体的生存。自噬损伤与代谢性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病等的发生有关[41]。自噬的原始刺激是能量匮乏-营养和氧气匮乏。营养缺乏时,主调节酶沉默信息调节因子1(Silent information regulator 1,SIRT1)和AMPK的表达与活性增强。缺氧导致缺氧诱导因子(Hypoxia-inducible factors,HIF-1ɑ和HIF-2ɑ)的表达和活性增加。SIRT1、AMPK、HIF-1α和HIF-2α可以增强心肌细胞和应激下糖尿病心脏的自噬[42]。SGLT2i会上调SIRT1及其下游靶标过氧化物酶体增殖物激活受体-γ辅激活物-1α (Peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α,PGC-1α)的活性,从而增加自噬通量,并以AMPK/SIRT1信号通路降低心肌细胞内钠浓度来防止心肌细胞功能障碍和死亡[43]。

Sestrin2是一种螺旋球状蛋白,通过其COOH端结构域抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin,mTOR),通过其N端结构域抑制氧化应激。AMPK-mTOR信号通路是自噬的一个重要调控途径,研究显示,恩格列净可以通过调节sestrin2介导的AMPK-mTOR信号通路改善肥胖小鼠相关心功能障碍[44]。

细胞凋亡是加重心肌损伤的主要因素之一。在一项乙醇诱导的心肌细胞损伤的研究中,恩格列净上调了SIRT1 mRNA的表达,后者可抑制促凋亡分子的作用,保护心脏免受损害,同时抑制了磷酸酶和张力蛋白同源物(Phosphate and tension homology deleted on chromosome ten,PTEN)的表达,增加了丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Akt)的磷酸化水平,增加了Bcl-2(抗凋亡蛋白)/Bax(凋亡效应蛋白)比值和线粒体膜电位。以上结果表明,恩格列净通过SIRT1/PTEN/Akt途径抑制线粒体凋亡,缓解乙醇诱导的心肌损伤,避免心肌功能障碍[45]。

焦亡是细胞死亡的一种形态学和机制上的独特形式,其特征是GSDMD(Gasdermin D)或GSDME(Gasdermin E)介导的坏死和炎症因子大量释放。细胞焦亡主要由NLRP3炎症小体及其下游效应因子caspase-1激活介导。有研究表明,NLRP3炎症小体的激活和IL-1β的释放会诱导HF的发生。在一项有高心血管风险的T2DM患者接受SGLT2i或磺酰脲治疗30 d的研究中,两者的降糖能力相似,但SGLT2i减弱IL-1β、血清胰岛素分泌和促进血清β-羟基丁酸(β-hydroxybutyrate,BHB)分泌的效应强于磺酰脲,巨噬细胞体外实验证实了高BHB和低胰岛素水平对NLRP3炎性小体激活的抑制作用,综上所述,SGLT2i可通过减弱NLRP3炎症小体的激活来减少HF的发生[26]。

3 小结

目前证据表明,SGLT2i对心衰患者和有发生心衰风险的患者提供了心脏保护,世界各地的心血管学会和糖尿病学会都更新了指南,将研究结果带入真实世界。然而,其作用机制尚未完全阐明,因为部分机制是理论推测的,或者尚未在人类身上得到证实。此外,临床应用方面,支持恩格列净或达格列净在射血分数降低的心力衰竭(Heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)治疗中作为一线用药,但HFpEF和射血分数中间范围的心力衰竭(Heart failure with mid-range ejection fraction,HFmrEF)治疗效果的证据较为缺乏。因此,需继续探索SGLT2i的药理机制并开展更多的SGLT2i治疗HFpEF和HFmrEF临床效果的研究,进一步拓展其适用及慎用人群,优化心衰管理,改善患者预后。不良反应方面,SGLT2i治疗HF总体上是安全的,对于具备适应证和耐受性良好的患者应作为首选治疗方案。