呋喃唑酮致药物热伴两肺多发小叶间隔积液1 例

饶明君 陆 阳

呋喃唑酮是硝基呋喃类抗菌药物，因其耐药率低、价格低廉，目前成为临床难治性幽门螺杆菌感染和幽门螺杆菌多发地区推荐度很高的药物。呋喃唑酮常见的不良反应主要是恶心、呕吐、发热等，而肺毒性发生率较低。笔者遇到1 例幽门螺杆菌感染患者服用呋喃唑酮后反复发热，并出现两肺多发小叶间隔积液，现报道如下。

1 病历摘要

患者，男，26 岁。因“发热（39.4 ℃）、咳嗽、全身疲乏无力”于2021 年2 月26 日入住浙江省人民医院（第一作者进修单位）。既往体健，有阿莫西林过敏史，否认家庭或单位有多人出现呼吸道及发热症状，否认与新型冠状病毒感染者有接触史，否认接触活禽、活畜和生羊肉，否认被蚊虫叮咬。1 月26 日患者诊断为幽门螺杆菌感染，行杀菌治疗，开始口服“克拉霉素片0.5 g，阿莫西林胶囊1 g，枸橼酸铋钾胶囊0.6 g，泮托拉唑胶囊40 mg，呋喃唑酮片0.1 g”，均每天两次。2 月25 日，患者因体温38.6 ℃至发热门诊，暂时服用复方对乙酰氨基酚1 片，每天3 次退热。血常规检查示白细胞计数10.86×109/L（淋巴细胞分类9.4%，中性粒细胞分类86.7%），超敏C 反应蛋白1.8 mg/L。次日晨，患者体温无好转，39.1 ℃，呼吸内科门诊医师考虑为上呼吸道感染，予奥司他韦胶囊75 mg，每天两次口服，对症治疗后仍有发热，于傍晚住院治疗。入院时患者体温37.6 ℃，呼吸19 次/min，脉搏79 次/min，两肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音。心脏和腹部检查无殊。实验室检查示降钙素原升至1.3 ng/mL，白细胞计数11.5×109/L（淋巴细胞分类6.5%，中性粒细胞分类89.8%），超敏C 反应蛋白升至127.3 mg/L。K+3.2 mmol/L，Na+135.8 mmol/L，Cl-96.2 mmol/L，均降低。尿检和肌酐水平均正常。胸部CT 显示两肺多发小叶间隔积液，散在炎性纤维灶，两肺多发小结节，纵隔多发淋巴结。给予“泮托拉唑40 mg，维生素B60.2 g，维生素C 2 g”支持治疗，注射用美罗培南1 g 加入250 mL 生理盐水中静脉滴注，每8 h 1 次，地塞米松磷酸钠注射液5 mg 微泵注射。患者症状、电解质水平和白细胞计数在治疗1 d 后恢复正常，于2 月28 日出院。

出院当晚患者因发热（40.1 ℃）再次入院，无其他不适，血常规检查无殊，给予左氧氟沙星片0.5 g，每天1 次口服，适时补充维生素B 和维生素C。入院第2 天患者体温恢复正常。医师进行了几项实验室检测和影像学检查，以确定潜在的致热源。常见的病毒（肝炎、人类免疫缺陷病毒、EB 病毒、柯萨奇病毒、风疹等）均为阴性，排除患者自身免疫问题。患者尿液中白细胞检测呈阴性，无皮肤破裂，腹部及甲状腺检查无异常。3 月2 日患者出院，带药左氧氟沙星片。出院后第2 天患者体温升到40 ℃，来该院发热门诊，有干咳、肌肉酸痛表现，医师诊断为感染性发热，予口服对乙酰氨基酚片。整个发病治疗期间，患者未停用呋喃唑酮，后转入其他医院，医师建议停用呋喃唑酮，体温恢复正常。

2 讨论

根据国家药品不良反应监测中心关于药品不良反应关联性评价标准分析：① 患者使用呋喃唑酮后开始出现发热，用药与出现不良反应有合理的时间关系；② 该药说明书中明确指出，可引起发热、肺浸润；③ 停用呋喃唑酮后患者体温恢复正常，未出现反复；④ 患者未停用抗幽门螺杆菌药物，对症治疗后体温降低，但易复发；⑤ 合并用药克拉霉素2 例个案报道引起肺间质疾病，但CT 特征与本例患者不同[1-2]；患者存在阿莫西林过敏史，入院后停用，仍反复发热，故排除该药引起的肺毒性；枸橼酸铋钾、泮托拉唑目前均未见肺毒性相关报道。综上，该患者呋喃唑酮引起的肺毒性应符合关联程度级别的“很可能”。根据药物不良反应Naranjo 概率评分量表，对呋喃唑酮进行评分为6 分，考虑此次药物热很有可能是呋喃唑酮引起。

呋喃妥因引起的弥漫性肺毒性是目前报道最常见的肺毒性药物之一。呋喃唑酮在化学结构上与呋喃妥因相似，被认为Ⅰ型硝基还原，但还原所需的能量相似，且硝基呋喃类药物的活性和毒性取决于多种因素[3]。目前，呋喃唑酮导致的肺部不良反应中，5 例个案患者使用呋喃唑酮4 ～14 d 后均出现发热、呼吸困难，胸部影像学检查显示间质浸润或弥漫性异常，均出现嗜酸性粒细胞增多，3 例接受糖皮质激素治疗，症状迅速、显著和持续缓解[4-8]。研究发现，9 例患者急性首发症状均为发热，55.6%患者出现咳嗽、胸闷，CT 影像学特征为两肺小叶间隔增厚、小叶内线状影及小叶内间质增厚等肺间质改变[9]。本例患者在接受抗幽门螺杆菌治疗后出现症状，表现为虚弱、干咳、发热，肺部CT 提示两肺多发小叶间隔积液，散在炎性纤维灶，与文献[9]的CT影像学相似。停用呋喃唑酮后，给予糖皮质激素治疗，患者症状恢复。

综上所述，呋喃唑酮引起的不良反应多，临床医师最初通过实验室检测和影像学检查难以与肺部感染鉴别，所以患者最初常被认为是肺部感染而使用抗生素。停用有害药物后，结果良好。肺毒性是呋喃唑酮的一种罕见不良反应，开始长期应用前，医师应考虑到潜在的不良反应风险。及时停用呋喃唑酮，使用类固醇皮质激素治疗，有助于解决症状。