骨癌痛的研究进展

余才翰 张 凤 王 震

湖北科技学院医学部药学院,湖北省咸宁市 437100

近年来靶向和免疫治疗药物的增加,以及肿瘤治疗设备的改进延长了晚期癌症患者预期寿命。这导致越来越多的患者出现骨转移和癌症诱发的骨痛(CIBP)发作。CIBP是一种严重干扰功能和生活质量的致残性、慢性、病态的状态。CIBP具有复杂的多因素病理生理机制,涉及肿瘤细胞、骨细胞、炎症微环境和神经元组织。疼痛是癌症的第一征兆,大多数人在患病过程中会经历中度至重度疼痛。癌症疼痛可以在疾病过程中的任何时候出现;它通常随着疾病进展而增加,因此75%～90%的转移性或晚期癌症患者将经历显著的癌症疼痛[1-2]。因此,癌痛不仅会造成严重的痛苦,而且会导致生活质量的降低,提高治疗费用。一些最常见的肿瘤(乳腺、前列腺、甲状腺、肾脏和肺)均有强烈转移到骨骼的倾向。肿瘤生长在骨骼导致疼痛、高钙血症、贫血,增加易感性感染、骨骼骨折、脊髓受压、脊柱不稳定、活动能力下降,这些都影响患者的功能状态、生活质量和生存[3]。

1 癌痛的分子机制

癌痛患者所经历的疼痛机制很复杂,它包含了多个方面的相互作用,有肿瘤细胞、骨细胞、活化的炎症细胞、神经元之间的相互作用,以及炎症和神经病变过程中,外周和中枢水平上发生的变化[4]。

1.1 机械、化学、热敏感通道的激活 正常情况下骨中的痛觉感受器处于沉默状态,当感觉神经纤维发生机械性扭曲,如骨折时,支配骨骼的伤害性感受器会在几秒钟内做出反应,将机械性扭曲传入脊髓、大脑[5]。骨膜、骨皮质和骨髓主要是由A-δ感觉纤维和C纤维支配的,这些纤维主要存在于骨膜内,对于伤害性刺激敏感。A-δ感觉纤维和C纤维被机械畸变、酸性环境以及髓内压力增加而激活,活化后的纤维能被炎性介质、磷酸化的酸敏感离子通道、细胞因子以及上调的转录因子敏化,这会导致疼痛感觉的改变,对于正常人来说是正常非伤害性刺激,但对患者就变成了伤害性刺激。骨会产生一些神经营养因子与A-δ感觉纤维和C纤维上的受体结合,然后这些纤维就会开始发芽,骨的神经支配的密度增加,使得骨对伤害性刺激更加敏感[6]。破骨细胞诱导的酸中毒也可推动骨痛,过度的破骨细胞活动,产生低酸碱值,刺激由支配骨的感觉神经纤维表达的酸感离子通道如辣椒素受体1(Transient receptor potential cation channel, subfamily V,TRPV1)、酸敏感离子通道(Acid-sensing ion channels,ASICs),使得离子通道激活,产生疼痛感觉改变。

1.2 骨痛觉感受器的敏化 肿瘤细胞引起的伤害性刺激不仅可以刺激感觉神经元的表达,还使得一些信号肽和通道发生变化,从而引起外周敏化,使得痛觉感受器阈值降低,对伤害性刺激高度敏感[7]。肿瘤细胞分泌的表皮生长因子、血管内皮生长因子前列腺素、缓激肽等与痛觉感受器表达的炎症相关受体如神经生长因子、缓激肽受体等结合,使得检测骨中有害刺激的感觉神经元敏化。

1.3 胶质细胞活化 小胶质细胞是神经系统中重要的免疫和防御细胞。在对外界刺激和伤害的反应中,它们迅速转变为极化状态。最近的研究还表明,在骨癌痛的病理生理过程中,小胶质细胞在中枢过度活跃状态以及神经损伤后背角神经元的多次改变中发挥重要作用[8-9]。此外,脑源性神经营养因子(BDNF)被证实广泛存在于神经系统中,并以旁分泌或自分泌的方式滋养神经。它还被证明可以通过激活小胶质细胞来增加神经系统的敏感性。此外,有学者发现BDNF通过刺激与PI3K-p38-PKA信号耦合的TrkB来增强T型Ca2+电流,从而诱导感觉神经元过度兴奋性[10]。有研究表明,脊髓中的小胶质细胞和星形胶质细胞在源于神经损伤和炎症组织诱发和维持持续性疼痛[11-12],在多重病理条件下,星形胶质细胞被激活,这与胶质纤维酸性蛋白的肥大和上调有关,这通常被认为是持续性疼痛加剧状态的原因[13]。此外,被激活的星形胶质细胞可以释放不同的炎症细胞因子,如白介素-1和肿瘤坏死因子-α[14]。一方面,这些活性物质作用于神经元上相应的受体,导致疼痛。另一方面,它们激活更多的小胶质细胞和星形胶质细胞,从而产生正反馈,并最终参与慢性疼痛的诱导和维持。在这些物质中,ATP从受损细胞中释放出来,影响周围的细胞(尤其是神经细胞),细胞表面P2受体作为细胞间介质[15]。此外,一些研究表明,ROS可以通过参与疼痛维持(而非引发)小胶质细胞的激活。有结果表明,活性氧清除剂(n-叔丁基-a-苯基硝酮、PBN和4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基,Tempol)对骨癌痛有明显的缓解作用[16]。疼痛敏感性的调节与促炎介质的组装有关,导致中枢和外周敏感化,并引发慢性疼痛[17]。

1.4 中枢敏化 中枢敏化是一种对疼痛或瘙痒超敏感的状态,定义为强烈刺激、严重组织损伤或连续的有害输入后,脊髓背角神经元的体感过度、兴奋性增加或突触传递增强[18]。骨癌痛动物模型中,接受伤害性刺激的脊髓段出现了神经生化重建即中枢敏化,神经生化重建放大疼痛信号,使得原来的非伤害性刺激变成了伤害性刺激。中枢敏化的机制有两种说法:(1)重复伤害性刺激使肌啡肽增加,激活N-甲基-D-天冬氨酸受体,感觉神经元中钙离子增加,从而导致痛觉过敏;(2)重复性伤害性刺激使嘌呤受体增加,与腺嘌呤核苷三磷酸结合后,产生脑源性神经营养因子,与脊髓感觉神经元上的各种受体结合,导致中枢敏化。值得注意的是,骨癌痛常表现为持续性慢性疼痛,近期研究支持慢性疼痛与扣带皮层、前额叶皮层和腹侧纹状体的关系[19]。

1.5 线粒体的动态变化 神经元是代谢极其活跃的细胞,其能量需求依赖于线粒体功能,线粒体是动态细胞器,在细胞存活、能量代谢、突触可塑性方面发挥着重要作用,线粒体裂变维持着线粒体的结构变化,其功能障碍与多种疾病相关,如神经退行性疾病、癌症等。动力相关蛋白1是线粒体裂变的关键蛋白,其维持线粒体外膜融合,研究表明动力相关蛋白1失调与线粒体障碍介导的疼痛相关。

2 癌痛的治疗方法

2.1 放射治疗 放疗是治疗骨癌的一种常用方法,放射疗法可强有力地影响骨癌癌细胞的繁殖能力。其目的主要包括控制骨癌发展、控制癌细胞扩散、单纯止痛等。放射疗法可以单独用于骨癌的治疗,比如骨尤文肉瘤。放射治疗有一定的适应证,多用于骨原发网状细胞肉瘤、未分化网状细胞肉瘤以及多发骨髓瘤、尤文肉瘤等单发病灶的治疗,可有效地控制局部病灶。放射治疗也可用于手术治疗后,如不能彻底切除的椎体巨细胞瘤手术,可以辅以放射治疗,有助于增强治疗的效果。滑膜肉瘤以及骶尾部的脊索瘤,手术切除后也同样可以使用放射治疗,防止此病的复发。对于无法进行手术切除的骨癌患者,可进行姑息性放射治疗,如部位隐蔽的躯干骨肉瘤可采用放射治疗,以控制肿瘤的生长。另外,骨转移瘤经过放射治疗后也可有助于缓解患者的疼痛,在一定程度上抑制肿瘤细胞的生长。但放疗也有很多缺点,放疗后患者常感觉恶心、呕吐,精神不佳,头发大量掉落,且费用昂贵。

2.2 手术治疗 手术措施包括固定或重建不稳定的脊柱或即将发生的骨折,椎体增强术,以及对椎体骨转移伴硬膜外延伸的手术减压。这些措施通常需要6个月以上的预期寿命和良好的性能状态(PS)。外束放疗或立体定向体放疗常被要求作为额外疼痛控制的辅助治疗。预期寿命有限和PS差的CIBP患者不能进行手术疼痛控制,只能进行放疗[20]。或者将患者骨头取出,刮除骨头上的肿瘤后,再将骨头放入患者体内,该方法适用于范围较小的骨巨细胞瘤;截除术是将长有肿瘤的一段骨干整段截除,适用于破坏范围较大的巨细胞瘤和一些低度的恶性肿瘤。

2.3 镇痛药 世界卫生组织提出了一项癌症疼痛治疗策略,该策略基于从非阿片类药物到弱阿片类药物再到强阿片类药物的三步止痛阶梯。非阿片类镇痛药用于第一步,包括对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药(NSAIDs)。这些症状表现为轻微疼痛的情况下,根据世卫组织的分级建议,第1步也可以作为后续步骤的一个选项。弱阿片类药物包括曲马多、氢可酮和可待因(第2步),适用于轻度至中度疼痛。世卫组织阶梯的第三步包括吗啡、芬太尼、丁丙诺啡和他喷多等强效阿片类药物,适用于中度至重度疼痛。一些学者建议低剂量口服吗啡作为轻度到中度疼痛的弱阿片类药物的替代品,因为弱阿片类药物的镇痛效果不足和上限效应。关于抗抑郁药、抗惊厥药和类固醇在CIBP中的疗效的证据是缺乏的,这些不应用作辅助治疗。阿片类药物已被证明是高度成瘾性的,过量使用有可能致命,因为其剂量限制作用和对骨重塑的负面影响,这使得它们用于治疗非常强烈和持久的疼痛都很危险。此外,服用阿片类药物治疗慢性疼痛的患者会迅速产生镇痛耐受性,随着时间的推移,往往无法达到同样的疼痛缓解效果。阿片类药物可以减缓或阻止骨重建,甚至增加骨脆性,给正在接受CIBP治疗的患者增加了额外的负担,极大地阻碍了骨癌的治疗[21]。

2.4 放射性药物治疗 骨靶向放射性同位素包括α发射的镭-223和β发射的锶-89、钐-153和铼-186。对于弥漫性转移的成骨细胞病变,放射性同位素治疗可以在多个部位实现有效的疼痛控制。Cochrane数据库系统综述评估了骨转移患者使用放射性同位素改善疼痛的有效性和安全性,并观察到完全缓解疼痛的微小益处。由此得出结论,放射性同位素可能在1～6个月的时间内完全缓解疼痛,而不增加止痛剂的使用,然而,这是以白细胞减少和血小板减少为代价的。镭-223在成骨细胞部位与羟基磷灰石形成复合物,并发射高能、短程的阿尔法粒子。这诱导核酸链断裂,从而产生抗肿瘤作用。镭-223已在去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者中进行了评估已经证明可以改善包括疼痛在内的骨骼相关事件(SREs)。镭-223被推荐为有症状的转移性CRPC的同位素选择,但没有内脏转移。镭-223除了降低SREs外,还具有生存优势。与其他同位素相比,镭-223的骨髓毒性较小。因担心骨髓抑制镭-223不宜与化疗同时使用,可以与破骨细胞抑制剂一起使用[22]。钐-153和锶-89可用于各种实体器官癌症继发的疼痛性成骨骨转移患者。

2.5 靶点治疗 双膦酸盐疗法,双膦酸盐抑制肿瘤环境的炎症发展;抑制骨与软骨的矿化;抑制前体向成熟破骨细胞的转化和增殖,以及它们的聚合和吸收能力;减少骨源性肿瘤生长因子的释放;通过抑制血管生成影响肿瘤生长。研究表明,长期使用双膦酸盐可持续减轻疼痛,其效果可与放疗相媲美[21]。基于中等质量的证据,世卫组织强烈建议使用双膦酸盐来预防和治疗CIBP[23]。氯膦酸盐、替洛膦酸盐和依替膦酸盐是简单的双膦酸盐,而伊班膦酸盐、帕米膦酸盐、利森膦酸盐、阿仑膦酸盐、奈瑞膦酸盐和唑来膦酸盐是含氮的双膦酸盐。双膦酸盐通过肾脏排泄,会对患者的肾导致一定的损伤,还会引起颌骨骨损伤、严重的低钙血症的不良反应,既往存在的低钙血症或维生素D缺乏症需要在双膦酸盐治疗之前加以纠正,应定期监测血清水平。

单克隆抗体,如denosumab、tanezumab,RANKL与RANK的结合可促进破骨细胞的增殖和成熟,denosumab阻断两者的结合,从而抑制前体向成熟破骨细胞的转化和增殖,达到缓解骨痛的目的,denosumab在镇痛方面有一定的改善,并将中度至重度疼痛的恢复再延迟3个月。它没有急性期反应,可以通过皮下途径给药。不需要监测肾功能和对已存在的肾功能不全者进行剂量调整。与双膦酸盐相比,颌骨骨损伤和低钙血症发作的频率可能增加。与双膦酸盐相比,denosumab的使用没有多少好处,考虑到治疗成本相对较高,世卫组织不建议使用。tanezumab阻碍神经生长因子和原肌球蛋白激酶A受体的结合,抑制神经纤维的萌发。

2.6 消融治疗 对于全身治疗或放射治疗难治的CIBP患者,消融治疗通常是有帮助的。其中包括冷冻消融、射频消融、微波消融和高频聚焦超声。这些烧蚀技术背后的基本原理是通过不同的作用机制传递高能来实现细胞损伤。其效果可直接达到肿瘤坏死,也可通过局部神经松解间接达到。应用程序需要图像引导。消融疗法的效力和疗效很高,超过80%的患者实现了有效的疼痛控制和阿片类药物用量的减少[24]。

3 展望

骨癌痛的分子机制复杂,涉及多个方面,目前的研究还不全面,现有的治疗方法有很多局限性,患者在治疗过程同样疼痛难忍,在治疗过程中承受着经济与身体的双重压力,研究出缓解骨癌痛的药物迫在眉睫。