兽用药物悬乳剂应用研究进展

方秋华，魏海涛，张炳顺，刘铄佳

（1.博济医药科技股份有限公司，广东 广州 510000；2.广东百试特生物技术研究院有限公司，广东 揭阳 522000）

兽药是以动物为使用对象的用于疾病预防、治疗、诊断或有目的地调节动物生理机能的物质，是动物养殖业中不可或缺的重要投入品。兽药原料一般不能直接用于动物临床疾病的治疗或预防，为使兽药发挥最大临床疗效，须将兽药设计加工制成一定给药途径的制剂形式，悬乳剂就是一种在兽药领域作为递药系统的剂型。

1 悬乳剂概念

悬乳剂是20 世纪80 年代开始研究的一种药物制剂体系，在农业、日用化工等领域研究较多并有产品问世应用， 但在医药领域尚处于研究起始阶段。 悬乳剂又称混悬乳剂，是由水相、油相和固相组成的三相混合体系， 是混悬剂和乳剂混合形成的悬浮乳状液， 现在研究较多的是连续相为水的水包油型悬乳剂。 悬乳剂能同时包载多种有效成分， 不同药物分散在悬乳剂的水相或油相中，具有一剂多效的作用，同一体系中不同有效成分相互协同或增效， 使悬乳剂产品具有较高的生物活性[1，2]。 悬乳剂可延缓或控制药物在动物体内的释放， 兽药开发者研究较多的是通过悬乳剂制剂工艺， 将兽药开发成为缓释长效制剂。

2 悬乳剂应用研究

魏海涛[3]研制了氟苯尼考悬乳剂，处方为药物20%、 大豆油30%、 乳化剂10%、 助乳化剂6.67%、助悬剂0.1%，注射用水加至100%，均质机12000 转/分钟乳化15 分钟；猪肌注氟苯尼考悬乳剂后主要药动学参数为：t1/2（ka）为1.50±0.13小时，t1/2（ke）为18.74±1.25 小时，t（max）为5.87±0.32小时，C（max）为3.24±0.11 微克/毫升，AUC 为108.65±6.35（微克/毫升）小时。郭宽[4]同样研制了氟苯尼考混悬乳剂，平均粒径为1.87 微米，黏度为23.8 毫帕·秒，猪肌注氟苯尼考悬乳剂后主要药动学参数为：t1/2（ka）为0.79±0.26 小时，t1/2（ke）为20.28±1.57 小时，t（max）为6 小时，C（max）为2.18±0.09 微克/毫升，AUC 为62.44±2.94（微克/毫升）小时。 两项研究成果皆显示了悬乳剂可以提高氟苯尼考在猪体内的生物利用度， 使药物分布更广泛， 有效血药浓度大于最小抑菌浓度的维持时间更长， 具有极显著的延缓吸收和缓释效果。

头孢噻呋是头孢菌素类动物专用抗生素，为研制长效制剂减少用药次数，赵蓓等[5]采用正交试验制备了头孢噻呋混悬乳剂， 优化处方为大豆油6%、乳化剂3%、增稠剂0.02%和抗氧化剂0.5%，悬乳剂粒径为0.15～0.25 微米，黏度适中通针性良好，适合动物注射给药，在保障制剂长效的同时，大大减少了注射用油的使用量，降低了产品成本和毒性。

恩诺沙星是氟喹诺酮类动物专用抗菌药物，临床应用多为普通注射液，存在有效血药浓度维持时间短、 需要多次给药才能保障疗效的不足，为研究恩诺沙星长效制剂，冯万宇等[6]研究了恩诺沙星悬乳剂以及其肌注来航鸡的药动学特征， 药动学参数T1/2α、T1/2β、Vd、CLB 和AUC分别为0.25±0.04 小时、5.26±0.81 小时、4.53±1.07 升/千克、0.61±0.11 升/千克·小时、17.39±3.92 微克/毫升·小时，研究表明鸡注射恩诺沙星悬乳剂后，在体内分布广泛，血药维持时间长、消除缓慢，有较好的临床应用前景。

朱庆贺等[7]研究制备了2%利福昔明悬乳剂，黏度为424.58 毫帕·秒，平均粒径386 纳米，呈正态分布，稳定性好，室温久置不分层。 利福昔明悬乳剂灌注奶牛乳房后， 考察其在泌乳期奶牛牛乳和血液中的药物代谢情况， 研究结果表明，给药乳区36 小时内乳头中利福昔明的浓度都在2 微克/毫升以上， 血液中未检出利福昔明， 说明药物主要集中在给药乳区且能较长时间发挥抑菌作用，不能或极少进入体循环，为利福昔明悬乳剂应用于泌乳期奶牛预防治疗乳房炎提供理论依据[8]。

沙拉沙星是氟喹诺酮类动物专用抗菌药物， 抗菌谱广抗菌活性强， 但是市面现有剂型少，限制了沙拉沙星的临床使用和药效发挥。 李振[9]采用高压均质法制备盐酸沙拉沙星混悬乳剂，重分散特性好，平均粒径为8.61 微米，对家兔进行单剂量肌肉给药进行药动学评价， 结果显示盐酸沙拉沙星混悬乳剂和普通注射液在家兔体内的T1/2β分别为11.89±3.08 小时和5.04±1.19 小时，AUC 分别为15.38±1.99 微克/毫升·小时和4.90±1.35 微克/毫升·小时，T1/2β和AUC分别提高2.36、3.14 倍，混悬乳剂使沙拉沙星在家兔体内生物利用度更高， 具有良好的缓释长效作用。

金前跃[10]通过正交设计结合超声波乳化技术研制了盐酸二氟沙星混悬乳剂， 处方为药物5%、大豆油20%、乳化剂7%、油酸0.09%，悬乳剂平均粒径为22.30 微米， 黏度为19.5 毫帕·秒， 猪单次肌注盐酸二氟沙星混悬乳剂后，t1/2（ka）为1.38±0.11 小时，t1/2（ke）为24.97±5.38 小时，t（max）为6.07±0.46 小时，C（max）为1.38±0.07 微克/毫升，AUC 为58.78±12.99（微克/毫升）小时，有效血药浓度维持时间长， 可以减少动物给药次数和应激性，能更好的满足临床使用要求。 张艳[11]研究了盐酸二氟沙星混悬乳剂的毒理学， 小鼠口服LD50=2303.56 毫克/千克， 小鼠腹腔注射LD50=723.89 毫克/千克，蓄积系数K>5.26，属于弱蓄积毒性，无致突变毒性，对大SD 鼠有一定的致畸作用； 研究了盐酸二氟沙星混悬乳剂在猪组织中的残留，建议休药期为32 天。

3 小结

悬乳剂可延缓药物释放， 在兽药长效制剂的研发中发挥重要作用，可持久的传递药物，减少用药次数，提供平稳的血药浓度，降低血药浓度峰谷现象，提高药效和安全度。 悬乳剂在兽药领域作为递药系统方面的研究仍处于起始阶段， 兽药开发者现在研究较多的是水包油型悬乳剂，通过悬乳剂制剂工艺，将兽药开发成为缓释长效制剂。 应继续研究药物在悬乳剂水相和油相的包载机制、固液间药物释放机制，控制药物在动物机体代谢， 使悬乳剂在兽药领域得到更加高效的应用。