免疫炎症途径介导的童年期创伤与抑郁症相关性及机制的研究进展*(综述)

耿可欣 刘 淼 栗克清 钱凌菲 张云淑△

①河北大学临床医学院(保定) 071000 ②河北省第六人民医院(河北省精神卫生中心,河北大学第六临床医学院,河北省重大精神与行为障碍疾病研究重点实验室) △通信作者 E-mail：yunshucoffee@sina.com

抑郁症(major depression disorder,MDD)是一种常见的精神障碍,其特征包括显著和持续的情绪低落,兴趣丧失和精力减退。根据2021年WHO的流行病学调查,全世界约有3.1亿人患有抑郁症,每年有超过700,000患者死于自杀,MDD已成为15～29 岁人口的第四大死因[1]。

目前,MDD的发病机制尚未明确,越来越多的研究者关注于环境因素在MDD发病机制中的作用[2-3]。童年期创伤(childhood trauma,CT)作为一种环境因素,它包括16岁之前的情感忽视、情感、身体或性虐待经历,它与抑郁或焦虑等精神疾病密切相关[4-6]。有研究表明,有CT的人更容易患抑郁症,症状的严重程度与创伤程度、数目、持续时间密切相关[7-10]。因此,将童年创伤视为MDD诊断、治疗、研究、预防和教育的关键因素[11],而这可能是通过免疫炎症途径介导的[12]。本文整理了近年来,免疫炎症途径介导的CT与抑郁症相关性及机制的国内外研究,从遗传、免疫系统失衡两个层面展开讨论,旨在发现CT对抑郁症影响的免疫学线索,重申探索这一领域的必要性,为今后开展的研究提供新思路。

1 DNA甲基化

表观遗传修饰是指DNA结构包装以及相关蛋白质功能的变化,而DNA序列本身的结构没有改变,这种生物学机制通过影响基因的表达结果,修改中枢神经系统区域特定部分内的后续蛋白质翻译[13],最终引起个体的生理反应和生物学系统改变。DNA甲基化是研究最广泛的表观遗传机制[14],它特指将甲基基团添加到胞嘧啶核苷酸中,这一现象通常发生在CpG位点,即DNA序列中胞嘧啶与鸟嘌呤间[15]。Cecil等人的研究表明,作为一种稳定但对环境敏感的修饰,DNA甲基化提供了一种将环境影响转化为生物效应的方式[16]。近年的一些研究发现,不仅仅局限在孤立特定的CpG位点,CT造成的DNA谱差异也可能是基于染色质构象和转录调控受到跨区域的一组甲基化或未甲基化胞嘧啶的影响[17-19]。Zhu的团队通过比较79对单卵双胞胎外周血单核细胞的全基因谱,分析得出了39个与抑郁症相关的甲基化区域,这些区域在与细胞因子分泌相关的生物学途径中显著富集[20]。

不仅如此,在临床样本中进行的许多表观基因组关联分析(Epigenome-Wide Association Study,EWAS)研究报告也称,暴露于童年创伤与炎症相关基因的甲基化之间存在关联[21]。例如,一项研究[22]发现,在MDD样本中,IL17A(一种由活化的T淋巴细胞分泌的促炎细胞因子,其结合受体由IL17RA编码),IL17RA的甲基化与童年创伤之间存在正相关;晚期MDD患者死后大脑的EWAS发现,YOD1位点中的DNA发生了甲基化改变,该位点与在抑郁症及炎症的调节方面发挥作用[23-24]。同时,近年的有些研究提示,创伤的严重程度与编码促炎细胞因子IL-6的基因前体区甲基化[25]、白细胞介素4(IL-4)启动子区甲基化的增加、白细胞介素8(IL-8)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子2(CSF2)的甲基化增加有关[26]。IL-4是一种抗炎细胞因子,而IL-8是一种促炎细胞因子,CSF2是一种调节性细胞因子,它们都具有促炎或抗炎性质[27-28],这些研究发现将童年创伤相关的差异甲基化基因与免疫炎症反应联系起来。

2 线粒体

线粒体起源于15亿年前,是一种母体遗传的环状双链线粒体DNA(mtDNA)[29],作为唯一含有本体基因组的非核细胞器,线粒体能够通过代谢产物和神经内分泌因子反馈系统驱动炎症过程,进而调节细胞周期来感知、整合和传递有关细胞环境的信息[30],其功能障碍与许多神经精神疾病相关[31-32]。线粒体DNA或蛋白遗传缺陷的个体会出现中枢神经系统缺陷,表现为神经功能紊乱、脑物质萎缩以及情感变化等[33-34]。

细胞培养和动物模型的研究表明,过度的应激压力与线粒体结构和功能的变化有关。长期暴露于严重应激压力下,糖皮质激素和相关代谢底物的循环水平会持续升高,这会促使细胞内线粒体沟通网络受到破坏甚至断裂,导致线粒体DNA损伤、氧化应激和细胞死亡风险增加[35]。而且,线粒体和机体免疫功能紧密联系,这种关系可能进一步将早期创伤的生理反应与免疫系统生物学变化联系起来[36]。根据线粒体的细菌进化起源学说,循环细胞游离mtDNA(ccf-mtDNA)和其他线粒体成分将在细胞外充当损伤相关分子模式(DAMP),并通过Toll样受体激活先天免疫系统[37]。此外,线粒体功能障碍促进免疫因子的产生,一项针对人类白细胞的研究发现,线粒体呼吸链活性与脂多糖诱导的IL-6产生之间存在关联[38],这表明线粒体呼吸能力改变可能导致促炎反应的个体间变异。

童年创伤作为一种慢性环境应激,其独特性就体现在早期创伤压力导致机体调节失调的严重程度和持续时间可能更严重,有些研究应用产后母亲分离(MS)(一种童年创伤的常用测试的模型)观察到MS后啮齿动物中枢神经系统中的线粒体功能障碍,与对照动物相比,MS后的成年啮齿动物海马中的活性氧增加、ATP生成减少、抗氧化水平降低[39-42],当使用催产素(一种具有潜在抗炎和抗抑郁特性的神经调节剂)[43]、抗抑郁药氟西汀等治疗后,线粒体功能障碍的指标有所改善[44]。这些研究表明生命早期应激源的出现会诱发线粒体功能紊乱,而抗炎的干预措施会减弱早期应激对啮齿动物线粒体功能的负面影响。迄今为止最大规模的一项线粒体研究中,Cai等人对比了11670名患有和不患复发性抑郁症的中国女性,发现较高的唾液mtDNA甲基化与儿童性虐待史相关[45],有研究支持这一观点[46]。Gumpp等人发现,虐待史与外周血单核细胞(PMBC)中线粒体呼吸活性的增加呈正相关,这两者都与炎症细胞因子的自发释放增加有关,而且有虐待史个体具有更高的能量需求[47]。这进一步说明了童年期创伤可能会通过免疫途径导致线粒体功能障碍,进而影响中枢神经系统功能。

3 IRS-CIRS轴

炎症反应性系统(IRS),即导致免疫炎症反应发生的途径,是MDD神经生物学构建的关键要素[48]。炎症介质可能与各种其他系统相互作用,如下丘脑-垂体-肾上腺轴、单胺和谷氨酸能神经递质系统以及色氨酸分解物途径、神经发生/凋亡和线粒体生物发生,以增加MDD的患病风险或加速疾病进展[49],而人体是一个奇妙的平衡体,机体极具智慧的开发出另外一套系统来拮抗或者补偿IRS的影响,即补偿免疫应答系统(CIRS),该系统通过产生抗炎细胞因子和T调节(Treg)细胞的抑制活性发挥功能[50]。IRS和CIRS是整合免疫信号传导过程的两个要素,CIRS可以下调过度兴奋的IRS并维持体内稳态,IRS的过度激活和CIRS的抑制会损害两个系统之间的平衡,进而引起炎症甚至神经毒性反应。这种失衡往往由外源性因素引起,如细菌病毒侵袭、心理社会应激因素等,比如本文讨论的重点——CT[51]。

生理条件下,神经丛、脑膜内以及脑实质中存在巨噬细胞、淋巴细胞,当微生物入侵以及各种外源性应激源或者自身免疫紊乱时,将导致神经免疫系统失调[52]。大脑中的急性免疫激活表现为多种免疫分子数量增加,如炎性细胞因子、补体蛋白、以及小胶质细胞的活化。动物实验表明,小胶质细胞激活会导致成年大鼠的抑郁行为[53]。IRS-CIRS轴的细胞因子、趋化因子和补体蛋白能调节神经信号传递、灰质和白质神经可塑性、学习和记忆等[54]。一些外周细胞因子可以穿过血脑屏障作用于整个大脑的星形胶质细胞,小胶质细胞和神经元,从而促进正常的神经生理过程[55]。但是大脑内炎症细胞因子的增多可能导致神经递质代谢、神经内分泌功能、神经发生/凋亡和神经可塑性紊乱,影响与抑郁症相关的认知、情感和行为[56]。

多项研究阐明了IRS-CIRS轴与神经递质系统之间的潜在相互作用。炎症细胞因子能持续影响多巴胺[57]、5-羟色胺[58]、抑制性神经递质γ-氨基丁酸[59]等神经递质的生物学过程及功能。神经递质系统中的激活分子激活免疫系统,而抑制分子抑制免疫系统,被激活或抑制的免疫系统反过来影响大脑中的神经信号和稳态,简而言之,IRS-CIRS轴和神经递质系统之间存在着反馈系统。基于此,IRS-CIRS可能影响抑郁症的发作、抑郁发作次数和预后[60]。

巨噬细胞是最重要的免疫辅助细胞之一,发挥着关键的免疫调节作用。生命早期反复暴露于应激下,将直接影响巨噬细胞分化、增殖、迁移潜力和数量[61]。斑马鱼体内实验表明,当使用合成糖皮质激素模拟早期应激,巨噬细胞的吞噬能力降低,导致细菌感染的严重程度增加[62]。巨噬细胞极化后分化为特定表型,并在微环境刺激下发挥特定功能,根据活化状态,巨噬细胞分为M1(经典活化)和M2(交替活化);M1巨噬细胞具有促炎和抗微生物特性,而M2巨噬细胞本质上是抗炎的,并促进细胞增殖和组织修复[63]。T淋巴细胞根据不同的细胞表面糖蛋白可以分为CD4+细胞或辅助T细胞(TH),以及CD8+T细胞或细胞毒性T细胞。TH分化为各种谱系,如Th1、Th2、Th9、Th17和Treg细胞[64],这些免疫效应细胞都具有促炎或者抗炎的免疫调节功能。

巨噬细胞和T淋巴细胞不同的细胞因子谱及效应功能确定了IRS-CIRS通路的功能属性,发挥促炎作用的IRS由活化的M1细胞(分泌IL-1 + IL-6 + TNF-α),Th1细胞(分泌IL-2 + IL-12 + IFN-γ)和Th17细胞(分泌IL-17 + IL-6)组成;发挥抗炎作用的CIRS由活化的Th2细胞(分泌IL-4),Treg细胞(分泌IL-10 + TGF-β)、脂联素和一些细胞因子受体(sIL-1RA,sIL-2R,sTNF-Rs)组成[60]。Th1细胞因子极化M1表型,源自M1巨噬细胞的细胞因子和趋化因子放大Th1反应。相反,Th2细胞因子驱动M2极化,M2巨噬细胞放大免疫调节以及免疫抑制的Th2和Treg细胞,所以,M1/M2和Th1/Th2系统之间的平衡作用维持IRS-CIRS免疫稳态,当这种平衡被破坏时可导致慢性炎症和免疫介导疾病[65]。

有荟萃分析报告了MDD患者外周血、脑脊液中促炎细胞因子、IRS驱动因素(如IL-6、TNF-α、IL-1β和IL-17)水平的增加,IRS介导因子(如IFN-γ和CCL2)在抑郁症自杀患者的前额叶皮层表达降低[66-67]。Syed等人在从未接受过系统治疗的MDD患者中发现了缺陷的IRS,具体表现为单核细胞/树突状细胞、B细胞活化减少和T细胞记忆减少[68],这说明MDD患者的IRS功能受限。另外,一项基于sIL-1RA、sTNF-R1和sIL-6R浓度增加的研究表明MDD患者IRS和CIRS的同时激活[69]。

在机体尚未发育成熟时,免疫系统也处于“不成熟”阶段,有学者将这称为环境适应的可塑性时期[70],如果在这一时期受到严重或长期的应激压力,将影响免疫系统的成熟,甚至出现免疫系统的超敏现象,有研究称,应用脂多糖刺激有CT的MDD患者外周血时,与没有经历童年创伤的MDD对照组相比,IRS显著活跃,而CIRS表达缺陷[71],这提示,如果免疫系统在环境适应可塑性时期受到应激压力的“攻击”,这种攻击可能会被免疫系统以某种形式记录下来,当再次遇到应激源时,免疫系统将出现IRS-CIRS轴失衡,进而引发躯体或心理疾病。但是免疫系统是如何“记住”这些“攻击”的,尚不可知,期待未来会更多的研究结果。

4 结 语

伴CT的抑郁症是抑郁症中一个特殊的亚型,这类患者具有易复发、症状重、病程长、难治疗、预后差的特点,是临床上的痛点问题,其病理生理机制复杂,缺乏更具针对性的治疗方案,所以试图从免疫系统入手,虽然免疫系统与抑郁症的关系仍是一个先有鸡还是先有蛋的问题,但是多个甲基化位点的发现提示童年创伤可能通过改变表观遗传修饰,影响基因表达,进而导致免疫效应物分泌异常,最终使机体成为精神或躯体疾病的“易感人群”,或者加重疾病的程度,增加治疗难度等。未来,可以建立更大的中国人群样本的伴CT抑郁症亚型基因库,全面分析甲基化位点或区域,从而找到伴CT这类难治性抑郁症靶向治疗的新希望。另一方面,虽然目前的研究由于缺乏直接测量线粒体功能的指标和方法,且临床数据有限,但逆转童年创伤诱导的线粒体功能障碍的潜力是无限的,值得进一步探索。从IRS-CIRS轴来说,缺乏一致性的研究,IRS可能过度激活也可能有功能缺陷,同时很少有研究提供关于CIRS的证据,或者 MDD患者存在IRS和CIRS的异常,这就需要对研究对象进行更加明确、深入的划分,从而进行更系统的研究。