达格列净联合二甲双胍在新诊断2型糖尿病合并内脏脂肪肥胖患者中的应用

刘玲萍,陈亚军,王 力,张茜茜*

(1.广东省珠海市人民医院,暨南大学附属珠海医院内分泌代谢科,广东 珠海 519000;2.广东省珠海市人民医院,暨南大学附属珠海医院检验科,广东 珠海 519000)

2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)患者合并肥胖呈逐年递增趋势,肥胖可增加血糖、血脂控制难度,进一步增加慢性并发症风险[1]。有研究显示,T2DM合并内脏脂肪肥胖与高尿酸症、心脑血管疾病密切相关[2]。另有研究指出,T2DM合并肥胖因脂肪堆积严重而导致人体水分和细胞内外水分减少,进而加剧细胞和组织损伤程度,不利于患者预后[3]。可见,为改善T2DM病情不仅需控制糖脂水平,仍需给予减重干预,减轻肥胖程度。二甲双胍为治疗T2DM的首选药物,其降糖作用已被临床证实,临床应用具有一定安全性和有效性[4]。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor,SGLT2i)具有独特降糖机制,其作用不依赖于自身胰岛素分泌,可通过抑制近曲肾小管葡萄糖重吸收而促进葡萄糖排出[5]。达格列净是一种SGLT2i,具有降糖、降脂、减重等多重作用[6]。目前已有研究将达格列净用于T2DM合并肥胖患者的临床治疗,且获得一定临床疗效[7]。达格列净联合二甲双胍在T2DM中的应用已经有多数研究证实,但关于达格列净联合二甲双胍治疗T2DM合并内脏脂肪肥胖的研究仅有少数,鉴于此,本研究将观察达格列净联合二甲双胍在T2DM合并内脏脂肪肥胖患者中的应用,以探讨T2DM合并内脏脂肪肥胖的治疗方案。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究为前瞻性随机对照研究,选择珠海市人民医院2020年5月—2021年5月新诊断的90例T2DM合并内脏脂肪肥胖患者作为研究对象,采用随机数字表法分为A、B、C 3组,各30例。A组中男性19例,女性11例;年龄44～60岁,平均(52.12±2.16)岁;身高162～180 cm,平均(171.24±2.62)cm;体重82～92 kg,平均(87.15±1.24)kg;体重指数(body mass index,BMI)28.4～30.8,平均29.72±0.26。B组中男性22例,女性8例;年龄42～62岁,平均(52.28±2.12)岁;身高160～179 cm,平均身高(170.75±2.55) cm;体重80～93 kg,平均(86.82±1.35) kg;BMI 28.6～30.8,平均29.78±0.25。C组中男性25例,女性5例;年龄45～59岁,平均(51.92±2.08)岁;身高164～178 cm,平均(171.35±2.45) cm;体重79～94 kg,平均(86.65±1.26)kg;BMI 28.4～30.6,平均29.66±0.26。3组性别、年龄、体重、BMI比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

本研究经医院医学伦理委员会批准,患者及家属签署知情同意书。

1.2纳入标准和排除标准 纳入标准:①T2DM符合《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[8]中相关诊断,并口服葡萄糖耐量试验确诊;②首诊T2DM,7.5%≤糖化血红蛋白(glycated hemoglobin glycosylated hemoglobin,HbA1c)≤9.5%;③就诊时BMI>25,内脏脂肪面积>100 cm2;④肾小球滤过率>60 mL·min-1·1.73 m-2;⑤均在医院接受降糖、降脂等治疗。排除标准:①合并急慢性感染、糖尿病酮症酸中毒、乳酸酸中毒等并发症;②合并自身免疫性疾病;③合并心肝肾等器官功能障碍;④合并恶性肿瘤;⑤合并甲状腺疾病;⑥合并血液系统疾病;⑦近3个月有泌尿、生殖道感染。

1.3方法

1.3.1治疗方法 3组均给予饮食管理、运动指导和健康宣教,A组服用达格列净片(AstraZeneca AB,国药准字HJ20170120,规格:10 mg)10 mg/次,1次/d;B组服用二甲双胍缓释片(中美上海施贵宝制药有限公司,国药准字H20023370,规格:0.5 g)0.5 g/次,3次/d;C组采用达格列净片联合二甲双胍缓释片治疗,达格列净片10 mg/次,1次/d,二甲双胍缓释片0.5 g/次,3次/d,3组均干预12周。

1.3.2风险把控 治疗期间每2周检测指尖空腹血糖(fasting blood-glucose,FBG)和餐后2 h血糖(postprandial 2 h blood glucose,2 hBG),根据血糖变化调整用药,若连续2次测得FBG<7 mmol/L,2 hBG<10 mmol/L,可以酌情减少剂量至1次/d。以避免发生低血糖;治疗期间观测患者不良反应情况,对于不良反应严重或无法继续治疗患者应考虑停药并退出研究。

1.4观察指标 ①体重、BMI:干预前、干预12周时测量三组体重,并计算BMI,BMI=体重/身高的平方。干预前、干预12周时采集患者空腹静脉血6 mL(其中3 mL加入抗凝试管中)和餐后2 h静脉1 mL(加入抗凝试管中)待检。②血糖、血脂水平:取其中两支抗凝试管,采用全自动生化分析仪(日立,7600-020)检测FBG、2 hBG、HbA1c、总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(Triacylglycerol,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平。③脂肪面积、人体成分:干预前、干预12周时,采用内脏脂肪测量装置(OmRon,HDS-2000 DUALSCAN)检测3组内脏脂肪面积、皮下脂肪面积;采用人体成分分析仪(TANITA,MC-780MA)检测身体总水分、细胞内水分、细胞外水分、脂肪占比。④肝肾功能:取非抗凝试管以3 500 r/min速率离心10 min获取血清(离心半径为10 cm),采用全自动生化分析仪检测血清天冬氨酸转氨酶(aspartate transaminase,AST)、丙氨酸转氨酶(alanine transaminase,ALT)、血肌酐(serum creatinine,Scr)、尿素氮(usea nitrogen,BUN)水平。⑤不良反应:治疗期间,定期观察3组不良反应情况,如尿路感染(表现为尿频、尿急、尿痛等症状)、生殖道感染、低血糖(FBG<2.8 mmol/L)等。

1.5统计学方法 应用SPSS 25.0统计软件分析数据。计量资料比较采用单因素方差检验和SNK-q检验;计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.13组体重、BMI比较 干预12周,3组体重、BMI较干预前降低,且C组体重、BMI较A组、B组低,A组体重、BMI较组低,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 3组体重、BMI比较

2.23组血糖、血脂水平比较 干预12周,3组FBG、2 hBG、TC、TG、LDL-C、HbA1c水平较干预前降低,HDL-C较干预前升高,且C组水平改善程度高于A组、B组,A组水平改善程度高于B组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 3组血糖、血脂水平比较

2.33组脂肪面积、人体成分比较 干预12周,三组内脏脂肪面积、皮下脂肪面积较干预前缩小,脂肪百分比较干预前降低,身体总水分、细胞内水分、细胞外水分较干预前增多,且C组内脏脂肪面积、皮下脂肪面积较A组、B组小,脂肪百分比较A组、B组低,身体总水分、细胞内水分、细胞外水分较A组、B组多,A组内脏脂肪面积、皮下脂肪面积较B组小,脂肪百分比较B组低,身体总水分、细胞内水分、细胞外水分较B组多,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 3组脂肪面积、人体成分比较

2.43组肝肾功能比较 干预12周,3组AST、ALT水平较干预前比较,差异无统计学意义(P>0.05);A组、C组Scr、BUN水平较治疗前降低且均低于B组,差异有统计学意义(P<0.05);B组Scr、BUN水平较治疗前比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 3组肝肾功能比较

2.53组不良反应发生率比较 3组不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 3组不良反应发生率比较

3 讨 论

文献指出,T2DM合并内脏脂肪肥胖是诱发心血管疾病的危险因素,肥胖可导致内脏脂肪堆积,影响机体糖脂代谢、降低胰岛素敏感性,进而加重T2DM病情,增加临床治疗难度[9]。另有研究显示,肥胖可影响T2DM患者运动耐量,大多患者在运动期间因体重过重而降低运动耐量,难以促进脂肪代谢[10]。因此,合理降糖同时,给予有效的减重干预是改善T2DM合并内脏脂肪肥胖患者预后的关键。

二甲双胍是治疗T2DM的一线药物,可通过抑制肝糖原异生、减少肝糖输出而发挥降糖作用;还可抑制肠壁细胞对葡萄糖摄取率、改善肠道、皮肤及血细胞等对葡萄糖利用率而发挥降糖作用[11]。但二甲双胍作用机制以降糖为主,用于T2DM合并内脏脂肪肥胖难以促进脂肪代谢,发挥减重作用,进而导致临床应用局限。达格列净属于SGLT2i,其降糖机制不同于二甲双胍,可通过抑制肾脏内的钠-葡萄糖转运蛋白,促使原尿中部分葡萄糖经尿液排出体外,以发挥降糖作用;且达格列净还可促进脂肪代谢、减脂减重,适用于肥胖患者[12]。两种不同药物联合使用或可发挥协同效应,以提高疗效。本研究中,C组在体重、血脂方面改善程度均高于A组和B组,研究数据提示,达格列净联合二甲双胍治疗T2DM合并内脏脂肪肥胖患者能够增强减重、降脂作用。这是由于达格列净能够限制人体能量摄入,减少脂质吸收,利于改善机体脂质代谢,进而发挥降脂、减重作用;除此之外,达格列净还能够加快脂质代谢过程,促进脂质代谢,减少体内脂质堆积,缩小器官和组织内脂肪面积,进而发挥减脂、减重作用[13]。熊朝刚等[14]研究显示,达格列净还可通过利尿作用,导致机体脱水而发挥减重作用。研究结果均在证明,达格列净具有减重和降脂的作用,在降糖药物基础上使用达格列净能够发挥减重和降脂功效。与此同时,本研究中C组血糖控制水平均优于A组和B组,这是由于达格列净的降糖机制与二甲双胍不同。达格列净主要通过抑制肾小管近端上皮的钠-葡萄糖转运蛋白,减少尿糖的重吸收而发挥降糖作用,此降糖机制不会增加胰岛素依赖风险,可在不增加胰岛素分泌情况下改善血糖[15]。由此可见,将达格列净联合二甲双胍使用能够增强降糖作用。

有研究显示,脂肪过度堆积对人体成分含量仍有影响,不仅可影响人体水分吸收,导致人体总水分含量减少,还可释放游离脂肪酸进入细胞和组织中,损伤细内皮细胞、胰岛细胞等功能,导致细胞内外水分减少,进而诱导细胞凋亡,增加并发症风险[16]。目前,大多降糖药物仍以改善血糖为主,难以减轻脂肪堆积对人体成分造成的影响,整体干预效果有限[17]。本研究为进一步改善T2DM合并内脏脂肪肥胖患者人体成分,对患者采用达格列净联合二甲双胍干预后发现,3组身体总水分和细胞内外水分均有所改善,以C组改善更加显著,这一结果也提示,达格列净联合二甲双胍能够促进人体成分的改善。这是由于联合用药通过纠正糖脂代谢、改善机体微环境,避免脂肪过度合成和堆积,利于减少游离脂肪酸释放,进而改善人体和细胞内外水分含量,减少细胞凋亡[18]。

另有研究指出,长期服用降糖药物影响患者肝肾功能,一定程度上增加肝肾损伤风险,进而增加并发症风险[19]。因此,治疗期间需密切检查肝肾功能变化,以确保治疗安全性。AST、ALT是反映肝细胞损伤程度的指标,正常血清含量较低,在肝细胞损伤时,细胞膜通透性升高而导致胞浆内AST、ALT释放入血;Scr、BUN是反映肾功能的指标,其中Scr经肾小球滤过后全部通过尿液排出,是反映肾功能的主要指标,BUN是一种含氮化合物,肾损伤时肾小球滤过率降低而导致BUN过量排出,以此反映肾损伤程度。因此,检测AST、ALT、Scr、BUN可评估降糖药物对肝肾功能影响程度。本研究显示,3组在接受治疗后肝肾功能均未收到明显影响,且A组、C组肾功能指标趋于好转趋势,这证明达格列净联合二甲双胍不仅具有安全性,且具有一定肾保护作用,这与两种药物的药代动力学有关,二甲双胍经口服或吸收率仅50%,且全部由尿液排出[20];而达格列净吸收率为78%,大部分药物经尿液排出,仍需部分经粪便排出,因此两药对肝功能均无明显影响[21]。除此之外,达格列净还可通过改善肾脏高滤过状态、降低尿蛋白、改善肾缺氧等途径而发挥肾保护作用,一定程度上降低肾脏并发症风险[22]。由此可见,达格列净对于肾功能具有保护的作用,联合二甲双胍使用具有一定安全性。与此同时,3组药物不良反应方面差异均无统计学意义,也进一步证明达格列净联合二甲双胍干预T2DM合并内脏脂肪肥胖患者不会增加药品不良反应。

综上所述,达格列净联合二甲双胍干预新诊断T2DM合并内脏脂肪肥胖患者可增强降糖、降脂、减重功效,还可改善人体成分含量,促进脂肪吸收,对肝肾功能均无明显影响,且达格列净能够发挥肾保护作用,与二甲双胍联合使用不会增加药品不良反应。