沙库巴曲缬沙坦在合并心力衰竭透析患者中的应用

席哲帆 杨佳 邹皓珍 董华

滨州医学院附属医院肾内科，滨州 256603

沙库巴曲缬沙坦为首个应用于临床的血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂的代表药物，是脑啡肽酶抑制剂（neprilysin inhibitor，NEPI）药物，能抑制脑啡肽酶（neprilysin，NEP）的活性，阻断AT1受体，同时调控利钠肽系统（natriuretic peptide system，NPS）及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）。其还可以提高利钠肽水平增加所带来的保护作用，由此产生血管扩张、逆转心室重构、利钠利尿等心脏保护作用［1-2］。许多临床研究已证实沙库巴曲缬沙坦对心力衰竭（heart failure，HF）有较好的治疗效果，能在一定程度上改善心功能，被多项指南认可推荐［3-4］。还有研究证实沙库巴曲缬沙坦是治疗HF最有希望的药物［5-6］。

我国终末期肾病（end-stage of renal disease，ESRD）患者的死亡风险与心血管事件息息相关，尤其是与HF和心律失常密切相关［7］。ESRD患者发生HF的因素有许多方面，包含了尿毒症环境相关危险因素、传统心血管危险因素如高血压、透析过程相关危险因素等。在我国接受透析治疗的患者中，HF是第二常见的心血管疾病，其发生率高达10.2%［8］，也是ESRD患者尤其是透析患者最常见的并发症［9］。近年来，随着透析技术发展及各种治疗方法的应用，透析引起的急性或慢性心脏毒性越来越受到人们的关注，其发病率逐年增加［10］。某项多中心队列研究显示血液透析（hemodialysis，HD）患者的HF发生率约为42.9%，腹膜透析（peritoneal dialysis， PD）患者约为47.3%［11］。据调查表明，我国50%以上透析患者死于心血管疾病［12］，透析患者一旦合并HF，生存率显著降低。

沙库巴曲缬沙坦的作用机制

沙库巴曲缬沙坦由沙库巴曲和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensin II receptor blocker，ARB）药物缬沙坦按1∶1摩尔比组成的钠盐复合物。沙库巴曲缬沙坦在进入人体后很快分解成沙库巴曲及缬沙坦，沙库巴曲为前药，通过酯酶进一步去乙基化，代谢为有活性的活性NEPI，这种药物能抑制NEP活性，增加利钠肽及其他内源肽；缬沙坦能够选择性地作用于AT1受体，并可抑制血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮等药物的释放。因此，其既能调节NPS又能调节RAAS，既能增强利钠肽水平产生的保护作用，又能抑制血管紧张素［13］。

1.沙库巴曲抑制NEP

NEP能降解利钠肽（natriuretic peptides，NPs）、血管紧张素和缓激肽等肽类物质，NPs能利钠利尿，促进心肌重构，并保护患者心、肾和大脑。NEP发挥作用可降低机体的NPs的水平，同时使AngⅡ的水平下降［14］。一方面，沙库巴曲对NEP的抑制作用使得机体中NPs含量增加。NPs包括心房利钠肽、脑利钠肽和C型利钠肽，可以提高估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）：（1）扩张入球小动脉，收缩出球小动脉，使肾小球毛细血管压升高，使eGFR水平升高；（2）使系膜细胞舒张，肾小球有效滤过面积增大；（3）NPs的作用增加了远曲小管钠离子的浓度，并通过管球反馈对RAAS产生抑制作用而使血压下降；同时，NPs抑制醛固酮及加压素水平能提高肾脏排钠利尿作用，降低体内的水钠潴留［15］。此外，还有血管扩张机制（NPs可通过环磷酸鸟苷酸-环磷酸鸟苷酸依赖的蛋白激酶通路，促进血管平滑肌舒张，并作用于心肌细胞，抑制心脏重构［16］）、神经内分泌机制（动物和临床研究显示，NPs可抑制醛固酮和AngⅡ生成，对交感神经系统活性亦有抑制作用［17］）与肾脏机制协同发挥降压作用。另一方面，沙库巴曲对NEP的抑制作用提高了AngⅡ水平，其在抑制NEP水平的同时提高了NPs和AngⅡ水平，但较高含量的AngⅡ抵消了NPs的一些正面影响。所以，有必要与RAAS抑制剂结合使用以降低AngⅡ水平。

2.缬沙坦阻断AT1受体

缬沙坦是一种ARB，为AT1受体的阻断剂，其可大大降低体内AngⅡ的水平。由于NEPI不仅可以提高NPs的水平，还可增加循环中AngⅡ的浓度，从而抵消了NPs的积极作用，所以NEPI必须与RAAS阻滞剂联合应用才可发挥更有效的作用，否则，激活的RAAS将会进一步加速慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的进展。沙库巴曲缬沙坦通过结合NEPI和ARB拮抗AngⅡ与其受体的结合。最终，沙库巴曲和缬沙坦相互配合，发挥心肾保护作用［18-19］。

临床疗效

沙库巴曲缬沙坦可用于合并HF的维持性透析患者，以降低血压，改善心肌重塑，控制HF症状，保护残留肾脏功能，减少心血管事件发生风险。

在Lee等［20］的研究中，对合并射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）的透析患者应用沙库巴曲缬沙坦进行治疗，结果显示：治疗4个月后，高敏肌钙蛋白T（hs-cTnT）水平从（236.2±355.3）ng/L显著降低至（97.0±14.0）ng/L，可溶性ST2（sST2）水平从（40.4±44.0） μg/L显著降低至（19.6±14.1）μg/L，左室射血分数（LVEF）从（29.7±4.4）%显著改善至（40.8±10.4）%。该研究认为，沙库巴曲缬沙坦可以安全地降低合并HFrEF的ESRD患者的心肌标志物水平（hs-cTnT、sST2），并改善LVEF。

有研究通过对比合并HFrEF的HD患者使用沙库巴曲缬沙坦治疗前后的临床疗效，结果显示，治疗12个月后，氨基末端脑利钠肽前体（NT-proBNP）的平均浓度由14 455 ng/L降至6 435 ng/L，LVEF由35.1%升至49.8%，左心室舒张末期直径由52.2 mm降至51.5 mm，左心室质量指数由167.8 g/m降至154.9 g/m，左心室收缩末期直径由35.9 mm升至36.9 mm，左心房直径由42.2 mm降至40.3 mm，生活质量和NYHA症状严重程度等级也有显著改善［21］。该研究认为，沙库巴曲缬沙坦缓解了HF症状，并在实际实践中提高了HD患者的KCCQ量表和社交活动分数。

Fu等［22］研究中，对比合并射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）的PD患者接受沙库巴曲缬沙坦治疗前后临床以及生化参数的变化情况。结果显示，治疗3个月后，NT-proBNP水平由9 769.0（3 093.5～21 941.0）ng/L降至3 034.0（1 493.2～6 503.0）ng/L，心率由80.0（74.5～90.5）次/min降至75.0（70.3～87.0）次/min，HF的症状和体征由21/21降至15/21。该研究认为，沙库巴曲缬沙坦可以改善PD患者HF的症状和体征，降低HF标志物的水平，也显示出改善PD患者心脏功能的趋势。

有研究对合并慢性心力衰竭的HD患者在接受沙库巴曲缬沙坦治疗前后的生化、心脏结构、不良反应发生等变化进行对比，结果显示，治疗后左心室舒张末期内径、左房前后径、HF住院时间、心绞痛发生率均减低，LVEF升高，高钾血症的发生率较治疗前增加，低血压、心肌梗死、脑梗死和脑出血等事件的发生率无显著改变［23］。该研究认为，沙库巴曲缬沙坦能有效保护HD患者的心脏功能，降低HD患者心血管事件的风险。

这些研究表明，沙库巴曲缬沙坦治疗合并HF的透析患者可降低病死率和住院风险，逆转心脏重塑，降低HF生物标志物水平，改善生活质量和延缓肾功能恶化以及调节代谢。还有一些动物研究表明，沙库巴曲缬沙坦在ESRD中具有良好的效果，可改善肾脏功能并减轻氧化应激、炎症及纤维化等多种分子标志物水平［24-26］。对于合并HF的透析患者，沙库巴曲缬沙坦一方面可以改善心肌重塑，控制HF症状，保护残余肾功能；另一方面可以有效降低血压，保护心功能，这些均能够减少心血管事件发生的风险。

安全性分析

沙库巴曲缬沙坦可导致的不良事件有高钾血症、低血压、血管性水肿、咳嗽、认知障碍、头痛、鼻咽炎、上呼吸道感染等。

在McMurray 等［27］研究中，依那普利组常见不良事件有咳嗽（14.3%）、低血压（9.2%）、高钾血症（＞5.5 mmol/L，17.3%）、血清肌酐升高（＞2.5 mg/dl，4.5%）；然而，沙库巴曲缬沙坦组的咳嗽率（11.3%）、高钾血症（＞5.5 mmol/L，16.1%）和血清肌酐升高（＞2.5 mg/dl，3.3%）发生率较低，而其低血压的发生率（14.0%）则较高，沙库巴曲缬沙坦组中症状性低血压的发生率虽然更高，但因低血压停药的比例并未增加（0.9%比0.7%，P=0.38），并不影响研究的退出。该研究表明，沙库巴曲缬沙坦组低血压和非严重血管性水肿的发生率高于依那普利组，但是肾功能受损、高钾血症和咳嗽的发生率低于依那普利组。Solomon 等［28］试验报告了与其试验类似的结果，相较于缬沙坦，沙库巴曲缬沙坦组血管性水肿（0.6%比0.2%）和低血压（15.8%比10.8%）的发生率增加，但沙库巴曲缬沙坦组高钾血症的发生率较低（13.2%比15.3%）。有研究表明沙库巴曲缬沙坦比ARB更容易引起咳嗽（OR=2.38；95%CI：1.27～4.47；P＜0.01），此外，沙库巴曲缬沙坦对比ACEI/ARB发生头痛、上呼吸道感染及鼻咽炎等不良反应差异均无统计学意义［29］。

也有研究表明沙库巴曲缬沙坦可能存在认知障碍方面的问题，由于NEP可以降解脑内β淀粉样蛋白，NEPI可能会加重HF患者脑内β淀粉样蛋白的沉淀，从而推动阿尔茨海默病的发展［18，30］。此外，大多数CKD患者是老年人，他们患痴呆症的风险原本就偏高。因此，沙库巴曲缬沙坦可能导致CKD患者出现记忆丧失或痴呆等认知障碍。但有研究表示，沙库巴曲缬沙坦的使用并未导致受试者脑脊液中致病的β淀粉样蛋白亚型的增加［31］， PARADIGM-HF研究也未发现与痴呆相关的不良事件增加［27］。目前，关于沙库巴曲缬沙坦对CKD患者安全性的研究中，缺乏其对认知功能的影响。所以需要进行更多的实验和临床研究，以评估沙库巴曲缬沙坦对认知功能的安全性。

总体来说，沙库巴曲缬沙坦比ACEI/ARB能更好地减少HF的住院风险和病死率，与ACEI/ARB相比，沙库巴曲缬沙坦的优势并没有伴随着重要的安全问题，其总体安全性和耐受性与ACEI/ARB相当。

总结与展望

综上所述，沙库巴曲缬沙坦与常规药物联合应用治疗合并HF的维持性透析患者临床疗效显著，能明显改善心功能和肾功能，并且安全性较好。但在沙库巴曲缬沙坦的临床实际应用过程中，还是应当谨防其对患者带来的不良反应，确保患者的生命健康。由于沙库巴曲缬沙坦主要用于HF患者，而肾脏指标被选为当前临床研究的次要结果，所以关于沙库巴曲缬沙坦应用于合并HF的透析患者的研究极少，需要更多循证医学证据的支持。因此，未来应在单独的ESRD患者中进行更多的前瞻性长期随访研究，尤其是在接受透析的患者中，以进一步确定沙库巴曲缬沙坦对透析患者的潜在疗效及安全性，以期为改变患者的预后和生活质量提供有益的参考。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突