表柔比星膀胱灌注预防初发非肌层浸润性膀胱癌术后复发的临床效果

黄玉清,张良,周海滨

作者单位: 332000 江西省九江市,九江学院附属医院泌尿外科

膀胱癌属常见恶性肿瘤,发病率与病死率均居泌尿系统恶性肿瘤的首位。其中非肌层浸润性膀胱癌占膀胱癌总数的70%～80%[1]。本病具有多灶性、浸润生长的特点,早期进行手术根治是关键,经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)是标准术式,但术中易残留微小病灶,导致术后疾病复发率较高,影响预后[2]。临床统计显示,TURBT后1年复发率为10%～70%,5年复发率高达50%～84%[3]。故为了预防TURBT术后复发,术后对患者辅以膀胱灌注治疗,合理选择化疗药物实施灌注治疗。近年来,临床上使用较为普遍的是表柔比星,具有广谱抗肿瘤活性,且肿瘤靶向性强,不良反应发生率低,与丝裂霉素相比,抗肿瘤效果更好[5]。本研究观察表柔比星膀胱灌注预防初发非肌层浸润性膀胱癌术后复发的临床效果,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性选取2018年1月—2020年10月九江学院附属医院收治的非肌层浸润性膀胱癌患者60例,均为首发且接受了手术治疗。根据治疗方案不同分为观察组和对照组,各30例。观察组男19例,女11例;年龄43～78(57.2±10.6)岁;肿瘤直径1～6(3.1±1.4)cm;单发21例,多发9例;病理分期:Ta期20例,T1期10例。对照组男20例,女10例;年龄41～79(57.6±10.9)岁;肿瘤直径1～5(3.0±1.2)cm;单发22例,多发8例;病理分期:Ta期19例,T1期11例。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会核准,患者及家属已知晓研究内容并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 纳入标准:患者接受TURBT治疗;病理检查确诊为初发非肌层浸润性膀胱癌,病理T分期在Ta～T1期,无淋巴结及远处转移;临床资料完整;术后能配合完成治疗及随访。排除标准:合并严重心肝肾基础疾病者;免疫系统疾病患者;严重呼吸系统疾病患者;入院前有放化疗史者;膀胱癌已发生转移者;对本研究化疗药物过敏者。

1.3 治疗方法 2组均由同手术组医师进行手术,术后常规抗感染,术后5～7 d视情况拔除尿管。术后观察组予表柔比星膀胱灌注治疗,患者取截石位,注射用盐酸表柔比星[辉瑞制药(无锡)有限公司生产]50 mg混合生理盐水40 ml,灌入并保留30 min后调整患者体位,每个体位均维持10 min,总共治疗时间为1 h。对照组予丝裂霉素灌注治疗,灌注方法同观察组,药物采用注射用丝裂霉素(瀚晖制药有限公司生产)50 mg混合生理盐水40 ml。2组共治疗12个月,其中前2个月治疗为每周1次,共8次,之后每月1次。

1.4 观察指标与方法 (1)血清肿瘤标记物与炎性因子:肿瘤标记物包括细胞角质蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)、重组人Dick-kopf蛋白1(DKK1)、血管内皮生长因子(VEGF),炎性因子包括可溶性细胞间黏附分子1(sICAM-1)、可溶性血管细胞黏附分子 1(sVCAM-1)、C反应蛋白(CRP),均采用酶联免疫吸附法检测。(2)生活质量:采用世界卫生组织(WHO)生存质量测定量表简表(QOL-BREF)进行测评,总分100分,得分越高说明生活质量越好。(3)不良反应:包括血尿、尿痛、尿频尿急、排尿困难、胃肠道不适、肝肾功能损害及骨髓抑制。(4)复发情况:随访1～2年,每3个月复查1次泌尿系统彩色超声、膀胱镜检查、血尿常规、肝肾功能等,若膀胱镜检发现可疑病变须行病理活检以明确病变类型,经病理检查证实出现膀胱癌病灶视为肿瘤复发,以复发时肿瘤分期高于手术时肿瘤分期视为肿瘤进展[5];统计1年复发率、2年复发率,记录平均复发时间、平均进展时间。

2 结 果

2.1 血清肿瘤标志物比较 治疗前,2组患者CYFRA21-1、DKK1、VEGF水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗12个月后,2组CYFRA21-1、DKK1、VEGF水平均较治疗前降低,且观察组低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01),见表1。

表1 对照组与观察组治疗前后血清肿瘤标志物比较

2.2 血清炎性因子比较 治疗前,2组患者sICAM-1、sVCAM-1、CRP水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗12个月后,2组sICAM-1、sVCAM-1、CRP水平均较治疗前降低,且观察组低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01),见表2。

表2 对照组与观察组治疗前后血清炎性因子比较

2.3 生存质量评分比较 治疗前,2组患者生存质量评分比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗12个月后,2组生存质量评分均较治疗前升高,且观察组高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01),见表3。

表3 对照组与观察组治疗前后生存质量评分比较分)

2.4 不良反应比较 2组间各项不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表4。

表4 对照组与观察组不良反应比较 [例(%)]

2.5 复发情况比较 观察组1年与2年复发率与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05);观察组平均复发时间长于对照组(P<0.01);2组平均进展时间比较差异无统计学意义(P>0.05),见表5。

表5 对照组与观察组复发情况比较

3 讨 论

目前,TURBT是非肌层浸润性膀胱癌的主要手术方法,可有效切除可评估肿瘤病灶,改善临床症状。但是肿瘤发生属于多个基因、步骤及分阶段参与的一个过程,同种类型肿瘤其发生机制仍存在一定的差异性,再加之患者个体性差异,导致TURBT术后存在一定疾病复发风险,严重影响手术疗效及患者预后[6]。临床研究显示,非肌层浸润性膀胱癌的病灶较为复杂,以手术治疗仅可将肉眼可见肿瘤病灶清除,而对于微小的病灶或者深部病灶则无法彻底清除,再加上术后受多因子刺激,易导致残存的病灶呈继发性增殖状态,最终增加肿瘤复发风险。经临床研究显示,在TURBT术后辅以化疗药物采取膀胱灌注疗法,可对肿瘤复发起到一定抑制作用,进而有效改善患者预后。实施膀胱灌注疗法可对术后所残余的病灶进行清除,进而抑制肿瘤增值、转移、浸润等,达到预防复发的目的[7]。但近年来有研究显示,膀胱癌复发不仅与存在肿瘤复发高危因素有关,还与膀胱癌治疗过程中发生的多药耐药性有关[8]。因此,临床在选择膀胱灌注化疗药物时,应兼顾化疗药物疗效及耐药性。

丝裂霉素是恶性肿瘤常用化疗药物,可促进肿瘤细胞凋亡,发挥抗肿瘤疗效,对预防肿瘤术后复发有积极作用。表柔比星属于蒽环类的一种新型抗肿瘤药物,其为广谱类的抗肿瘤药物,通过进入细胞核后结合DNA,阻断DNA的转录过程,并对mRNA的合成进行干扰,最终抑制NDA的复制及转录,充分发挥出抗肿瘤的作用。与此同时,该药物为细胞周期非特异性药物,主要作用于肿瘤细胞S期与G2期,所产生的细胞毒性反应较大[9]。目前,临床已证实表柔比星具有较强抗肿瘤活性、较广抗肿瘤谱与耐药性小等优点,且渗透性好、亲脂性强,可迅速在膀胱上皮内达到有效的药物浓度,在膀胱局部发挥较强抗肿瘤作用,且毒性反应低[10]。因此,表柔比星已成为TURBT术后膀胱灌注治疗的首选药物之一,肿瘤靶向性强,不良反应小,发挥强大且迅速的抗肿瘤作用。

病理研究显示,膀胱癌患者体内长期堆积有毒性代谢产物,且长期处于紊乱状态,导致其体内的炎性反应持续加重。sICAM-1、sVCAM-1可直接参与炎性反应和肿瘤免疫应答,在肿瘤的发生发展过程中有重要作用。DKK1、CYFRA21-1可反映膀胱癌恶性程度,是重要的肿瘤标志物。VEGF在肿瘤新生血管中有重要作用,与膀胱癌的侵袭、转移密切相关。本研究结果显示,治疗后,2组CYFRA21-1、DKK1、VEGF水平与sICAM-1、sVCAM-1、CRP水平均较治疗前降低,且观察组低于对照组;2组生存质量评分较治疗前升高,且观察组高于对照组;2组间各项不良反应发生率与1年、2年复发率及平均进展时间比较差异无统计学意义;观察组平均复发时间长于对照组。进一步证实了表柔比星经膀胱灌注后对肿瘤的抑制效果更好,能明显抑制肿瘤进展,减少复发。

综上所述,表柔比星膀胱灌注用于预防初发非肌层浸润性膀胱癌术后复发的临床效果确切,对肿瘤标志物及炎性反应的抑制力强,可明显改善患者生活质量,肿瘤复发率低,进展速度减慢,值得推广应用。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。