窄带成像技术对复发性头颈癌诊断的Meta 分析

李生平，包郁，张真铭，周凌霄，赵锐，陈曦，胡尚志，刘武松

610041 成都，四川省肿瘤临床医学研究中心，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学附属肿瘤医院 内镜科

头颈癌是指发生于咽部、口腔、喉等部位的恶性肿瘤，病理类型以鳞癌为主［1］。因其发病率高、预后差，给全人类带来巨大的癌症负担［2］。头颈癌复发的早期诊断是临床工作中难点，对于治疗后怀疑复发的头颈癌主要依靠白光下内镜的活检确诊。但由于头颈部多个解剖部位深在且隐匿，放化疗、手术等治疗方式易造成粘膜慢性炎症、瘢痕形成，此时在传统白光模式下如何准确辨别头颈癌粘膜复发与周围正常组织粘膜有一定难度，常导致头颈部活检准确性降低、漏诊率升高［3］。

窄带成像技术（narrow band imaging， NBI） 具有增强黏膜和血管对比度与清晰度的特点，与普通白光模式相比，其能更好地辨别肿瘤性血管，明显提高对良恶性病变的鉴别力，广泛用于上消化道、头颈部、肺部等部位肿瘤的诊断［4-7］。尽管多篇文献报道NBI 在诊断复发性头颈癌方面有重要的应用前景，但目前尚缺乏统一标准，且与白光相比优势尚未明确。故本研究旨在通过系统性评价探讨NBI 对复发性头颈癌的诊断价值，为临床工作提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、万方医学网、维普数据库资源系统，检索时间自建库至2022 年12 月，使用的中文检索词包括窄带成像、色素内镜、头颈癌、头颈部肿瘤、头颈部恶性肿瘤、治疗、手术、放化疗、复发。使用的英文检索词包括：narrow band imaging、NBI、electronic chemo endoscopy、otorhino-laryngologic neoplasms、head and neck neoplasms、head and neck cancer、HNC、head and neck squamous cell carcinoma、HNSCC、squamous cell carcinoma of the head and neck、SCCHN、treatment、surgery、radiochemotherapy。检索使用的语言包括英语和汉语，按主题词和自由词相结合的检索方法，为尽可能将相关文献检索齐全，可根据检索情况适当调整检索词，更换检索词相关同义词进行检索，必要时将纳入文献的参考文献进行检索。

1.2 纳入标准与排除标准

文献的纳入标准：（1）研究对象为手术或放化疗等治疗方式后怀疑复发的头颈癌患者；（2）研究类型为含有NBI 对头颈癌手术后或放化疗后复发诊断价值的前瞻性、横断面或回顾性研究；（3）采用手术或活检等方式取得病理诊断作为金标准；（4）文献中提供有NBI 诊断头颈癌手术后或放化疗后复发的真阳性（ture positive，TP）、假阳性（false postive，FP）、真 阴 性（ture negative，TN）、假 阴 性（false negative，FN）数据或可以通过提取文献中的信息计算相关结果。

文献的排除标准：（1）重复发表或样本量较小文献（n ＜10）；（2）个案报道、系统综述、会议文摘及动物模型相关文献；（3）未使用病理诊断作为金标准方法。

1.3 资料提取和质量评价

由2 名研究者按上述指定的纳入及排除标准各自独立筛选文献，采用质量评分量表（Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies，QUADAS）-2 对纳入的研究进行质量评价［8］，对评分表中每项条目逐一评定为是（偏倚性偏低或适用性较好）、否（偏倚性较高或适用性较差）或不清楚（文献中未提及相关信息或无法明确偏倚情况），提取数据时若出现意见不一致时协商处理或寻求第3 者意见；并使用Review Manager 5.3 软件对纳入的文献做文献质量评价图。提取的研究资料为文献的基本信息、设计类型、TP、FP、TN 及FN 的例数。

1.4 统计学方法

采 用Meta-disc 1.4 软 件 及StataMP 16.0 对 纳入研究的数据进行统计学分析。根据灵敏度对数与1-特异度对数间的Spearman 相关系数值评估各研究间的阈值效应，若P > 0.05，提示各研究间不存在阈值效应导致的异质性。而非阈值效应导致的异质性则根据诊断比值比 （diagnostic odds ratio，DOR）Cochran’s Q 检验和I2统计量评估研究对象间的非阈值效应异质性，若P > 0.1，提示研究对象间异质性小，采用固定效应模型；若 P ≤ 0.1，表明研究对象间异质性较大，则采用随机效应模型。根据异质性有无，采用不同的效应模型计算合并敏感度（pooled sensitivity，SEN）、合并特异度（pooled specifcity，SPE）、合并阳性似然比（positive likelihood ratio，PLR）、合并阴性似然比（negative likelihood ratio，NLR）及相应的95%CI，拟合综合受试者工作特征（summary receiver operating characteristic，SROC）曲线，并计算AUC。采用Meta 回归方法探讨异质性来源。

2 结 果

2.1 文献筛选及数据提取

按本研究预设定的检索策略（PROSPERO 注册编号：CRD42023399286），初步纳入文献24 篇后，进行全文审阅，按纳入及排除标准剔除不符合的文献10 篇，最终纳入文献14 篇［9-22］，文献检索流程详见图1。从QUADAS 风险偏倚评价的柱状图和条形图评价结果中可以发现，本次纳入的文献质量相对较好，但部分文献仍存在一定风险，高风险条目包括“患者的选择和指标测试”方面，其余相关评价结果详见图2。

图1 筛选文献流程图Figure 1.Flow of Literature Screening

图2 纳入文献的QUADAS 风险偏倚评价的柱状图和条形图Figure 2.Assessment of Bias Risks for Included Articles by QUADAS

2.2 纳入文献的基本特征

本次研究最终纳入文献14 篇，包括中文文献5篇、英文文献9 篇；仅分析NBI 文献5 篇，同时分析NBI 和白光成像9 篇，共纳入总数1 501 例头颈癌治疗后患者。前瞻性研究6 篇，横断面研究2 篇，回顾性研究6 篇，纳入文献的基本特征详见表1。

表1 纳入Meta 分析文献的基本特征Table 1.Characteristics of Literature Included in the Meta-Analysis

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 NBI Meta 分析 采用Meta-DiSc 软件对纳入的14 篇文献［9-22］进行分析，算出各研究间的阈值效应Spearman 相关系数（-0.383，P = 0.177），提示本研究不存在阈值效应导致的异质性。DOR 的Cochran’s Q 检验和I2统计量结果分别为25.72（P = 0.019），49.5%，存 在 非 阈 值 效 应 导 致 的异质性，故采用随机效应模型合并计算SEN、SPE、PLR、NLR、DOR。NBI 诊 断 头 颈 癌 治 疗 后 复 发 的SEN 为0.963［95%CI（0.941～0.978）］，SPE 为0.913［95%CI（0.894～0.929）］，PLR 为9.876［95% CI（5.847～16.680）］，NLR 为0.065［95%CI（0.041～0.103）］，DOR 为167.77［95%CI（73.937～380.680）］。SROC 的AUC为0.978，Q 指数为0.934（图3）。

“雅行教育”是高台县西街小学现阶段正在大力推行的德育教育模式，要求学生践行雅言、雅行、雅思、雅量、雅趣、雅致。可以这样说，雅行教育是社会主义核心价值观对个人层面要求的民族化、传统化，两者既互相渗透又互相促进。

图3 各指标合并后的诊断效能Figure 3.Meta-Analysis of Pooled Diagnostic Indexes

2.3.2 白光成像Meta 分析 采用Meta-DiSc 软件对纳入的有白光诊断复发性头颈癌相关数据的9 篇文献［9，11-15，17-18，22］进行分析，算出各研究间的阈值效应Spearman 相关系数（0.569，P = 0.110），提示本研究不存在阈值效应导致的异质性。DOR 的Cochran’s Q 检验和I2统计量结果分别为55.09（P < 0.001），85.5%，存 在 非 阈 值 效 应 导 致 的 异质性，故采用随机效应模型合并计算SEN、SPE、PLR、NLR、DOR。白光成像诊断头颈癌治疗后复发的合并SEN 为0.748 ［95%CI（0.697～0.795）］，SPE 为0.559 ［95% CI（0.516～0.601）］，PLR 为2.621 ［95%CI（1.221～5.627）］，NLR 为0.579［95%CI（0.369～0.910）］，DOR 为4.345［95 % CI（1.048～18.012）］。SROC 的AUC 为0.734，Q 指 数 为0.680（图3）。

2.4 NBI 对复发性头颈癌诊断的Meta 分析异质性来源

为探讨NBI 对复发性头颈癌诊断的Meta 分析异质性来源，笔者将相关变量包括研究者国别、肿瘤部位、治疗类型、研究类型、发表年份、例数纳入Meta 回归分析，结果提示纳入病例例数可能是导致研究异质性的重要来源（表2）。

表2 Meta 回归分析异质性的来源Table 2.Possible Sources of Heterogeneity in the Literatures Identified by Meta-Regression

2.5 发表偏倚情况及敏感性分析

通过StataMP 16.0 软件绘制漏斗图，采用Begg法、Egger 法对纳入文献进行发表偏倚检验，检验结果提示结局指标存在一定情况的发表偏倚（P 值均为0.004），进一步用较敏感的剪补法识别并校正发表偏倚［23］，增补4 篇虚拟研究后，合并效应量前后的 DOR（95% CI）分别为3.121（2.480～3.763）、2.649（1.946 ～3.352），其结果依然有统计学意义（P = 0.025 vs P < 0.001），提示发表性偏倚影响不大，结果比较可靠（图4）。

图4 NBI 诊断复发性头颈癌的漏斗图Figure 4.Diagnosis of Recurrent Head and Neck Cancers by NBI

3 讨 论

头颈癌多数是源于口腔、鼻咽、口咽、下咽和喉等解剖部位的鳞癌，与吸烟、酗酒、EB 病毒及人乳头瘤病毒感染关系密切。据文献报道，头颈癌是世界范围内第6 大恶性肿瘤，也是第8 大癌症相关死亡病因。在我国，每年新增确诊头颈癌病例13.5 万、头颈癌相关的死亡病例超7 万［24］，头颈癌已然成为危害我国人民健康的重大公共卫生和社会问题。

在临床工作中，对复发性头颈癌患者及时诊断是影响患者2 次治疗疗效的首要因素，早期被发现的复发性头颈癌患者生存预后明显优于晚期被发现的患者，因此早诊早治是改善此类患者预后的关键。尽管临床工作中发现影像学检查如MRI、PET-CT 等对复发性头颈癌诊断具有重要的临床价值，但最终确诊仍需内镜引导下活检。但目前传统的白光模式对复发性头颈癌早期诊断仍存在一定难度，原因包括：（1）头颈部部分解剖结构深在且隐匿，部分位置难以观察；（2）早期复发的头颈癌患者缺乏典型临床症状，常错失及时筛查的机会；（3）头颈癌患者放化疗或手术后正常组织黏膜慢性炎症、纤维瘢痕化影响对肿瘤复发的鉴别。此外，亦有文献报道将筛查鳞状上皮癌变敏感性较高的卢戈氏碘染用于指导头颈部肿瘤内镜下活检，但因其对咽喉刺激大、有严重误吸的风险而导致应用受限［25］。因此在临床工作中亟待采用一种简便、可靠的诊断方法用于早期诊断头颈癌的复发。

NBI 是指在传统白光内镜基础上，利用光栅过滤普通白光中波长最长的红光，仅留下蓝光（400～430 nm）和绿光（525～555 nm）通过。因血管中血红蛋白具有对蓝绿光吸收较强的特性，与传统白光模式相比，NBI 可增强黏膜上皮和黏膜下血管的对比度及清晰度，更好地识别黏膜微血管的改变［26］。NBI 能够很好地弥补传统白光内镜的不足，及时发现白光内镜下难以察觉的病灶。多篇Meta分析结果表明NBI 成像技术在上消化道、头颈部、肺部等部位肿瘤［4-7］均具有较高的诊断价值。亦有多篇文献报道［9-22］，NBI 对复发性头颈癌有较高的诊断水准，但既往的文献研究受样本量的限制，各研究间的敏感度和特异性等指标有较大的波动范围，尚缺乏统一的临床标准。因此，为了更科学、系统地评估NBI 对复发性头颈癌的诊断价值，本研究综合了国内外数据库关于NBI 诊断复发性头颈癌的相关文献，萃取数据进行分析。本研究Meta 分析结果显示，NBI 对头颈癌治疗后复发诊断合并SEN、SPE及SROC 的AUC 值分别为0.963、0.913、0.978，而白光成像技术对头颈癌治疗后复发诊断合并SEN、SPE 及SROC 的AUC 值分别为0.748、0.559、0.734，提示NBI 与白光成像技术相比，在诊断头颈癌治疗后复发方面具有更高SEN、SPE 及诊断准确性。

本研究对纳入的14 篇文献评估其阈值效应，提示不存在阈值效应导致的异质性。将可能影响异质性结果的相关变量纳入Meta 回归分析，发现各文献间病例数的不同可能是导致研究异质性的重要来源。采用Begg 法、Egger 法对纳入文献行发表偏倚检验，结果提示存在一定情况的发表偏倚，进一步用较敏感的剪补法识别并校正发表偏倚，剪补前后结论一致，说明发表偏倚影响不大，结果比较可靠。

本Meta 分析仍存在诸多不足之处，主要包括：（1）纳入研究文献总数偏少，样本量偏小，都为已发表的中英文文献，未收集其它语种文献及未发表的文献，可能错失部分研究；（2）纳入研究文献研究类型都为单中心研究，且有很大比例的回顾性研究类型，可能存在选择偏倚的干扰；且在各研究间的检查方法存在一定的差异性，对最终Meta 分析结果的准确性有一定影响；（3）纳入研究的地区多见于亚洲和欧洲，对于其它大洲的人群缺乏相关研究。因此在后续研究中需进一步改进实验方案，多纳入大样本、前瞻性、多中心、高质量的随机对照试验研究来证实和更新本研究结果。

综上所述，NBI 较白光成像能显著提高头颈癌治疗后复发诊断的SEN、SPE 及准确性，根据NBI对识别病灶特有的优势，尽可能减少盲目无效活检或重复多次活检，在有效降低活检频率的同时又能一定程度上降低漏诊率，可较为简便、精准指导内镜下活检，给后续的临床研究和决策提供重要的参考依据。

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