利拉鲁肽联合二甲双胍对肥胖型多囊卵巢综合征患者性激素、胰岛素抵抗和脂肪细胞因子的影响

冯玉军,李蕊,张华俊

(秦皇岛市妇幼保健院,1.药剂科;2.妇一科,河北 秦皇岛 066000)

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrom,PCOS)是在青春期和育龄期女性中较为常见的一种妇科内分泌紊乱疾病,发病率为8%～13%[1]。该病临床表现包括月经异常、无排卵性异常子宫出血等,可伴有肥胖、血脂紊乱、多毛等代谢异常体征,并存在胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)、高雄激素血症等病理特征,若长期疏于管理,会造成明显糖脂代谢紊乱,引发2型糖尿病、心血管疾病及子宫内膜癌等远期并发症,给患者身心健康造成巨大危害[2]。研究[3]显示,PCOS患者中伴有肥胖的约为50%,而肥胖型PCOS患者往往有着更严重的内分泌代谢紊乱,卵泡发育更差,排卵障碍更严重,预后更差。对于肥胖型PCOS不孕患者,治疗上以生活方式干预为基础,伴胰岛素抵抗、糖耐量异常者常予以二甲双胍来改善代谢,但效果常欠佳[4]。利拉鲁肽作为一种胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受体激动剂,在减重及糖耐量异常调节上有着独特优势,能够改善患者胰岛功能[5]。然而,目前关于利拉鲁肽在肥胖型PCOS患者中的研究应用尚少,其联合二甲双胍是否能够进一步改善患者代谢和月经周期尚不清楚。本研究欲探讨利拉鲁肽联合二甲双胍治疗肥胖型PCOS患者代谢指标、胰岛素抵抗和脂肪细胞因子的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年12月至2022年10月就诊于秦皇岛市妇幼保健院的100例肥胖型PCOS不孕患者为研究对象。纳入标准:(1)年龄18～35岁;(2)符合《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》中PCOS诊断标准[6];(3)体质量指数(BMI)≥28 kg/m2;(4)未采取避孕性生活12个月以上而未孕;(5)子宫输卵管造影显示至少存在一侧输卵管正常;(6)男方精液正常。排除标准:(1)合并2型糖尿病、甲状腺疾病等其他内分泌疾病者;(2)合并心血管疾病者;(3)肾功能受损者;(4)其他原因(如甲状腺疾病、高泌乳素血症等)所致的无排卵性月经失调;(5)严重精神异常者;(6)合并严重血液系统疾病者;(7)对本试验用药过敏者。按照治疗方案不同将患者分为二甲双胍组与联合组,每组各50例。两组一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准,且与患者签署知情同意书。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法

两组均予以生活方式干预,包括饮食控制、运动减重等,并于月经或撤退性出血后第5 天开始予以达英-35(拜耳医药保健有限公司)口服,1片/次,1次/d,连续服用21 d,连续服用3个月经周期。二甲双胍组予以盐酸二甲双胍片(北京四环制药有限公司)口服,500 mg/次,3次/d,于餐前服用。联合组在二甲双胍组基础上予以利拉鲁肽(丹麦诺和诺德公司)治疗,初始剂量为0.6 mg/次,7 d后剂量调整为1.2 mg/次,经皮下注射,均1次/d。两组均治疗3个月。

1.3 观察指标

1.3.1 测量学指标 于治疗前和治疗后对患者BMI、腰臀比(waist-to-hip ratio,WHR)进行计算,BMI=体重(kg)/身高(m)2,WHR=腰围/臀围。

1.3.2 性激素指标 于治疗前和治疗后,在患者月经或者撤退性出血的第2～5天采血3 mL,进行血清黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)和睾酮(T)的测定,检测方法均为酶联免疫吸附法。

1.3.3 糖脂代谢指标和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR) 于治疗前和治疗后,在患者月经或者撤退性出血的第2～5天采血,进行空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL-C)的测定,并根据稳态胰岛素 β 细胞抵抗指数(homeostasis model assessment insulin resistance,HOMA-IR)来评价胰岛功能,HOMA-IR=空腹胰岛素×FPG/22.5。

1.3.4 脂肪细胞因子 包括瘦素(LEP)、脂联素(APN),于治疗前和治疗后分别采血检测1次,检测方法为酶联免疫吸附法。

1.3.5 随访月经情况 于治疗结束后对患者进行随访,观察患者月经周期。

1.3.6 不良反应 记录两组不良反应如恶心呕吐、腹泻等发生情况。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者测量学指标比较

治疗前,两组患者BMI和WHR比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组患者BMI和WHR均降低(P<0.05),且联合组低于二甲双胍组(P<0.05)。见表2。

表2 两组测量学指标比较

2.2 两组患者性激素水平比较

治疗前,两组患者血清LH、FSH和T水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组LH和T水平均降低(P<0.05),且联合组低于二甲双胍组(P<0.05);两组FSH水平与治疗前无统计学差异(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者性激素水平比较

2.3 两组患者糖脂代谢指标和HOMA-IR比较

治疗前,两组患者FPG、TG、TC和LDL-C水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组患者以上糖脂代谢指标均降低(P<0.05),且联合组低于二甲双胍组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者糖脂代谢指标和HOMA-IR比较

2.4 两组患者血清脂肪细胞因子比较

治疗前,两组患者血清LEP、APN水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组LEP均降低(P<0.05),APN均增高(P<0.05);且联合组LEP水平更低(P<0.05),APN水平更高(P<0.05)。见表5。

表5 两组患者血清脂肪细胞因子水平比较

2.5 两组患者随访月经周期情况比较

治疗结束后对患者进行随访,观察患者月经周期,联合组月经周期≤45 d者34例(74.00%),二甲双胍组月经周期≤45 d者21例(54.00%),联合组月经周期维持情况优于二甲双胍组(χ2=6.826,P=0.009)。

2.6 两组患者不良反应比较

治疗期间,两组患者药物不良反应比较,差异无统计学意义(χ2=0.136,P=0.712)。见表6。

表6 两组患者不良反应比较 [n(%)]

3 讨论

随着生活方式、环境的改变及现代工作压力的增大,近年PCOS的发病率呈递增趋势[7]。PCOS患者以胰岛素抵抗、高雄激素血症为主要病理特征,并且胰岛素抵抗可能是PCOS的始动因素[8]。肥胖会加重胰岛素抵抗及内分泌紊乱,使脂肪细胞因子分泌增多进而导致PCOS病情进展[9]。研究[10]表明,肥胖患者进行减重干预有助于胰岛素抵抗和高雄激素血症等代谢异常的改善,并有利于月经的恢复。对于经单纯生活方式干预减重效果不明显的患者,可予以有减重作用的药物治疗,其中以二甲双胍最为常用,然而也有部分患者单用二甲双胍效果不明显[4],因此需要进一步优化减重方案。

本研究结果显示,治疗后,联合组BMI、WHR水平低于二甲双胍组,表明利拉鲁肽联合二甲双胍能够更有效地发挥减重作用,改善患者体形。利拉鲁肽作为一种GLP-1类似物,受饮食、神经系统的调节,在激素分泌功能损伤后可继发性诱导、促进胰岛素分泌[11]。利拉鲁肽可以葡萄糖依赖方式刺激胰岛β细胞分泌胰岛素,还可作用于胰岛α细胞,减少胰高血糖素的释放[12];同时其还对食欲中枢具有抑制作用,使胃排空延迟,抑制食欲,从而使得能量摄入减少,有效控制体重[13]。研究[14]报道,应用利拉鲁肽干预能够使患者体重降低2%～3%。因此,利拉鲁肽的使用有助于控制患者体重,改善体形。

本研究结果显示,治疗后联合组HOMA-IR、LH和T水平低于二甲双胍组,表明利拉鲁肽联合二甲双胍能够改善患者胰岛素抵抗和性激素水平。高雄激素血症和胰岛素抵抗被认为是PCOS代谢紊乱的主要病理基础,二者相互作用,共同参与PCOS的发生发展。对于PCOS,理想治疗既要改善IR,又要纠正高雄激素血症。利拉鲁肽对胰岛素抵抗有改善作用已得到研究[15-16]证实,但其对高雄激素血症的纠正作用机制尚不明确。有研究[17]报道,过量的胰岛素可上调LH结合位点,使LH对卵巢雄激素的刺激增强,这提示胰岛素分泌增多可能刺激雄激素的生成。因此推测利拉鲁肽可能通过降低体重、改善胰岛素抵抗,从而降低雄激素水平。

本研究结果表明,利拉鲁肽联合二甲双胍能够更好地改善患者糖脂代谢,与刘娇等[18]报道一致。肥胖型PCOS患者由于内脏脂肪堆积,游离脂肪酸大量产生,在肝脏中生成TG并促进胆固醇的生成,最终通过各种途径引起脂代谢紊乱,表现为TG、TC和LDL-C增高,这不仅会影响LH、FSH的分泌,还会使患者无排卵状态加重,长期以往还可能诱发心血管疾病,对患者生命健康构成危害。利拉鲁肽不仅能够改善胰岛素抵抗,增加胰岛素分泌,促进糖代谢,还能够通过减少能量的摄入而控制血脂,从而有效改善T2DM患者糖脂代谢。本研究结果显示,利拉鲁肽联合二甲双胍能够降低PCOS患者血清LEP水平,升高APN水平。肥胖者脂肪细胞因子分泌异常是其发生代谢紊乱的重要原因。脂肪细胞因子不仅参与PCOS患者体内糖脂代谢,还与生殖内分泌有着紧密联系[19]。LEP是一种由肥胖基因所编码的产物,能够通过介导下丘脑对生殖功能产生调节,促进生殖系统成熟和胰岛素抵抗,还对雄激素向雌激素转变的过程出现抑制,进而导致高雄激素血症[20]。APN能够通过介导鞘细胞Lhreceptor基因,对雄激素的产生有着抑制作用[21]。利拉鲁肽对LEP、APN等脂肪因子的调节作用,可能归因于利拉鲁肽的使用能够进一步改善胰岛素抵抗,此外,还与利拉鲁肽能够促进棕色脂肪大量产热,减少内脏脂肪沉积,和减少腹内脂肪含量有关。

本研究还显示,联合组随访3个月的月经周期维持率高于二甲双胍组,表明联合用药有益于患者月经周期的维持。两组不良反应发生率无统计学差异,说明联合用药不会增加不良反应,安全性较好。本研究存在不足,主要是样本量小,其所得结果仍需进一步验证。

综上,对于PCOS患者,在二甲双胍干预基础上加用利拉鲁肽能够更好地降低体重、纠正高雄激素血症、改善糖脂代谢和LEP、APN水平,有助于月经周期维持,且安全性良好。