小青龙汤干预支气管哮喘急性发作期系统评价/Meta分析的再评价*

周英杰 秦 帅 田春燕 李 星 李竹英△

（1.黑龙江中医药大学，黑龙江哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江哈尔滨 150040）

支气管哮喘（简称哮喘）以反复发作的喘息、胸闷、咳嗽、呼吸困难为主要表现，听诊常伴有哮鸣音，在夜间及清晨发作或加重［1］。我国哮喘患者患病率较高，呈逐年上升趋势，严重影响患者的生活质量［2］。临床主要以吸入型糖皮质激素联合支气管扩张剂控制发作［3］，虽然大多数患者经过治疗能得到控制，但仍有部分患者对激素不敏感，收效较差，高剂量使用下亦会带来多种副作用［4］。因此寻找补充、替代疗法的问题亟待解决。中医药治疗哮喘历史悠久，中医学将哮喘归于“哮病”“喘证”“咳嗽”范畴［5］，在哮喘急性发作期，对其辨证施治，以小青龙汤加减治疗寒哮证［6］。已有多篇随机对照试验（RCTs）表明小青龙汤对于支气管哮喘急性发作期症状的控制、肺功能指标的改善疗效确切，亦已有越来越多的系统评价/Meta分析（SRs/MAs）对相关原始数据进行整合，为小青龙汤治疗支气管哮喘急性发作期的应用提供了证据，但相关SR/MA 的结论可信度、能否真正直接指导临床，目前尚缺乏客观且系统的评价。因此，本研究采用规范的系统评价再评价（Overviews）制作方法［7-8］，针对基于RCT 的小青龙汤治疗支气管哮喘的SRs/MAs 进行再评价，应用PRISMA 条目［9］评价纳入文献的报告质量，应用AMSTAR 2 条目［10］评价纳入文献的方法学质量，应用GRADE 系统工具［11-12］进行证据质量分级，以期为小青龙汤在支气管哮喘防治中的应用提供更全面的循证依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 文献选择

1.1.1 文献纳入标准 1）研究类型：国内外公开发表的基于RCT 的小青龙汤治疗支气管哮喘急性发作期的系统评价/Meta 分析。2）研究对象：原始研究明确诊断为支气管哮喘急性发作期的患者，性别、年龄、种族、病程不限。3）干预措施：治疗组采用小青龙汤（剂型不限）或联合西医常规治疗，对照组采用西医常规治疗或联合安慰剂。4）结局指标：总有效率、1 秒钟用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）、1 秒率（FEV1/FVC%）、最大呼气流量（PEF）、嗜酸性粒细胞绝对计数（EOS）、免疫球蛋白E（IgE）、中医证候积分、不良反应等。

1.1.2 文献排除标准 1）重复纳入或重复发表的文献。2）非RCT 的SRs/MAs，或研究中掺杂了非RCT 研究。3）研究对象为支气管哮喘缓解期。4）排除咳嗽变异性哮喘或过敏性哮喘的文献。5）干预措施为小青龙汤联合其他中医治法。6）数据不全或无法获取全文的文献。7）动物实验、系统综述、会议论文、系统评价计划书等。

1.2 文献检索方法

计算机检索中国知网（CNKI）、中国科技期刊数据库（VIP）、万方、中国生物医学文献（CBM）、PubMed、The Cochrane Library 及Web of Science 数据库，时限均自建库至2022 年11 月1 日；手工检索所纳文献的参考文献、注册平台。采取主题词与自由词相结合的检索方式，中文关键词包括：“小青龙汤”“小青龙方”“小青龙汤加减”“加味小青龙汤”“小青龙颗粒”“支气管哮喘”“哮喘”“系统评价”“Meta 分析”“荟萃分析”等。英文关键词包括：“Xiaoqinglong decoction”“Xiaoqinglong”“XQLT”“bronchial asthma”“asthma”“systematic review”“meta analysis”等。为了防止漏查、扩大搜索范围，我们没有搜索“急性发作期”一词。以CNKI为例，具体检索策略见表1。

表1 文献检索策略

1.3 文献筛选与数据提取

由2 名研究者独立进行文献筛选、数据提取并交叉核对，意见冲突时通过协商解决，如未达成共识，则咨询第三方协助解决。检索到的文献纳入Note-Express 软件进行去重，然后阅读文献题目及摘要进行初筛，进一步阅读全文进行复筛，以最终确定是否纳入。数据提取的内容主要包括：第一作者、发表年份、纳入研究数、样本量、干预措施、结局指标、偏倚风险评价工具及资金支持、主要结论等。

1.4 评价方法

1.4.1 结局指标及疗效评价 采用描述性分析，对纳入文献中结局指标的结果及结论进行合并阐述。

1.4.2 报告质量评价 应用PRISMA 条目对纳入文献进行报告质量评价，共27 个条目，满分27 分。评分准则：完整报告计1分，部分报告计0.5分，未提及计0分。质量评价标准：21～27 分为相对完整，15～21 分为部分缺陷，≤15分为严重缺陷。

1.4.3 方法学质量评价 应用AMSTAR 2 量表中16个条目对纳入文献进行方法学质量评价，通过对关键条目及非关键条目综合考量进行分级，按照“是”“部分是”和“否”来评价纳入研究与对应条目的符合程度。等级评价标准：无或仅1 个非关键条目不符合为高；超过1个非关键条目不符合为中；1个关键条目不符合并且伴或不伴非关键条目不符合为低；超过1 个关键条目不符合，伴或不伴非关键条目不符合为极低。

1.4.4 证据等级评价 应用GRADE 系统工具进行证据质量评价，RCT首先设定为高级别证据，从研究的发表偏倚、不一致性、间接性、不精确性、发表偏倚5 个方面进行评估，对结局指标进行降级处理，每有一项不符合降一级，依次分为高级、中级、低级、极低级。

2 结 果

2.1 文献筛选流程

初步检索得到66 篇文献，其中知网19 篇，维普21篇，万方15 篇，CBM 8 篇，PubMed 3 篇，其余数据库未检索到相关文献。剔除重复文献35篇，阅读题目及摘要剔除哮喘缓解期4 篇［13-16］、咳嗽变异性哮喘2篇［17-18］、热性哮喘1篇［19］、干预措施不符合16篇［20-35］，其余文献进一步阅读全文后剔除，其中系统评价计划书1篇［36］，最终纳入7篇。见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征

见表2。纳入7 篇文献，原始研究均为RCT，其中中文文献6 篇、英文文献1 篇［37］，2 篇为学位论文，5 篇为期刊发表，发表时间为2008至2022年。纳入原始研究最多为37篇，最少为7篇；样本量最大为2 922例，最少为621 例。治疗组干预措施包括单用小青龙汤或小青龙汤加减，小青龙汤/小青龙汤加减/小青龙颗粒/小青龙汤合剂联合西医常规治疗；对照组干预措施皆为西医常规治疗。6 篇［37-42］纳入的文献对其原始研究进行了偏倚风险评价，2 篇［38，41］文献使用Jadad 量表评分，4 篇［37，39-40，42］文献使用Cochrane 偏倚风险评估工具，1 篇［43］文献未进行偏倚风险评价。所纳文献仅1篇［40］提到资金资助。

表2 纳入研究的基本特征

2.3 主要结局指标及疗效评价

2.3.1 总有效率 6 篇文献［37-38，40-43］对总有效率进行分析，森林图均显示干预组效果优于对照组，说明小青龙汤联合西医治疗相比于纯西医治疗方案对于支气管哮喘的总有效性更高。2 篇文献［42-43］对临床控制率进行了分析，结果显示使用小青龙汤组的临床控制率要优于使用常规哮喘治疗药物的临床控制率。

2.3.2 肺功能指标 5 篇文献［37-40，42］对FEV1 进行了合并分析，结果示小青龙汤加减联合西药治疗能提高患者FEV1水平。3篇文献［38-40］以FEV1/FVC作为评价指标，评价表明小青龙汤组在提高患者FEV1/FVC 水平方面收效显著，较常规西药组疗效更佳。1 篇文献［37］对FVC 进行了评价，结果示联合治疗组在改善FVC 方面更加明显。4 篇文献［42］针对PEF 进行分析，结果示小青龙汤联合西医治疗可提高患者PEF水平。

2.3.3 中医证候积分 3 篇文献［38-40］合并分析了喘息症状积分，结果示小青龙汤组能显著改善喘息症状积分，优于常规西药组。1篇文献［39］评价了哮鸣音积分，结果示小青龙汤组能很好地改善患者哮鸣音症状积分，明显优于常规西药组。1 篇文献［38］对咳嗽症状积分进行了分析，结果示小青龙汤联合西医治疗相比于纯西医治疗支气管哮喘对咳嗽症状缓解效果更好。

2.3.4 IgE、EOS 2 篇文献［37，39］合并分析了IgE 指标，结果示小青龙汤组能显著减低IgE 水平，较常规西药组疗效更佳。3 篇文献［37，39-40］以EOS 作为评价指标，结果示小青龙汤组能显著降低EOS 水平，疗效好于常规西药组。

2.3.5 安全性评价 2 篇文献［39-40］对不良反应进行了描述性分析，主要在于腹泻、恶心、食欲减退等消化道反应，还有表现在失眠不安等精神反应，而且发现的不良反应可以根据临床对症处理后缓解或消失。

2.4 报告质量评价结果

见表3。7 篇研究的PRISMA 评分为15～24.5 分，1篇［37］报告相对完整，5 篇［38-42］报告有部分缺陷，1 篇［43］报告为严重缺陷。其中完整检索策略、注册及预案、资金支持、利益冲突、数据可用性条目等条目缺失最为严重。

2.5 方法学质量评价结果

见表4。依照AMSTAR 2 评分条目评价7 篇纳入研究的方法学质量，仅1 篇［37］文献质量评级为中级，其余皆为极低。降级原因如下：1 项研究［40］对PICO要素描述不全，缺少结局指标；6 项研究［38-43］均未提前注册或发表前期研究预案；7 项研究均明确说明仅纳入RCT 干预研究，但都未解释纳入RCT 的理由；6 项研究［38-43］仅对中英文数据库进行检索，未补充检索纳入文章的参考文献、纸质杂志、灰色文献等；4项研究［38-40，43］未提及由2人独立完成数据提取；6项研究［38-43］未列出文献筛选时详细的排除清单和理由；1项研究［43］在描述基本特征时不充分，5 项研究［38-42］未描述干预/对照措施中相关的剂量；1 项研究［43］未评估纳入文献的偏倚风险；7 项研究均未报告开展原始研究的资金来源；2 项研究［41，43］未充分解释结果中异质性的原因；3项研究［38，40，42］未检验发表偏倚，和/或讨论其对结果的影响；6 项研究［37-39，41-43］未描述资金来源，和/或声明利益冲突关系。

表4 纳入研究的AMSTAR 2评价结果

2.6 证据质量评价结果

见表5。运用GRADE 系统工具对纳入研究的结局指标进行评级，共31 项结局指标，其中总有效率6项、临床控制率2 项、FEV1 5 项、FVC1项、PEF4 项、FEV1/FVC 3项、EOS 3项、IgE 2项、喘息症状积分3项、咳嗽症状积分1项、哮鸣音积分1项。结果示中等质量证据2 项，低等质量证据8 项，极低质量证据21 项，无高等质量证据。

表5 纳入研究的GRADE证据质量评价结果

3 讨 论

系统评价在循证医学证据分级体系中被认为是临床研究证据中最高级别的证据，但由于是基于原始研究文献的二次评价，其质量会受到诸多因素的影响，如原始研究的质量、系统评价方法及评价者本人专业知识和观点等［44］。因此本研究纳入7篇小青龙汤治疗支气管哮喘的系统评价进行再评价，以期为小青龙汤在支气管哮喘中的应用提供更全面的循证依据。

本研究所纳入SR/Meta 结果显示，小青龙汤干预治疗支气管哮喘急性发作期，可有效改善肺功能指标，延缓肺功能恶化的进展；明显缓解喘息、咳嗽等症状，提高患者的生活质量；降低嗜酸性粒细胞计数及免疫球蛋白E计数，从而减轻了机体的炎症反应；在不良反应方面，虽出现了神经系统如失眠、嗜睡，消化系统恶心、腹泻等症状，但经临床对症治疗后很快得到了控制和缓解，安全性良好。

经PRISMA 条目评价后显示研究报告质量偏低，影响结果的主要原因有：1）多数研究未说明资料库的检索方法，亦未解释说明检索策略如何使用；2）未描述用于呈现或合成的数据所需的任何方法，例如处理丢失的摘要统计信息或数据转换，未详细描述用于制表或直观显示单个研究和综合结果的方法，虽然描述了用于综合结果的方法，但未提供选择的理由，部分研究未描述为评估综合结果的稳健性而进行的任何敏感性分析；3）多数研究未描述用于评估由于综合结果缺失（由报告偏差引起）而导致的偏差风险的任何方法；4）在描述检索和选择过程的结果中未使用流程图，亦未引用可能看起来符合纳入标准但被排除在外的研究，并解释为什么他们被排除在外；5）纳入文献中仅1 篇提供了注册信息及注册号，其余均未提及前期预案及注册的信息，其制作过程监管缺位，因而有可能偏倚风险较高；6）未描述研究的资金支持来源，以及资助者在研究中的作用；7）多数研究未声明作者之间是否有潜在的竞争利益；8）多数未报告哪些数据或资料是公开可用的，以及在哪里可以找到它们。

AMSTAR 2 量表评价示所纳文献的方法学质量偏低，关键条目未进行充分的报告，主要有以下几点影响方法学质量的因素：1）多数研究未报告系统评价的方案是否开展实施前就已确定，未提及是否提前注册或发表研究计划；2）系统评价纳入研究设计类型均为RCT干预研究，但均未解释纳入RCT的理由；3）文献检索策略是影响研究结果完整性、可靠性和真实性的重要因素，多数纳入的研究未进行全面的文献检索及列举检索式，在检索时作者应补充检索专题数据库、未发表和在研的临床研究、纳入研究的参考文献目录、手工补充检索重要专业期刊、咨询专家、灰色文献等，以减少发表偏倚或其他偏倚对其结果的影响；4）资料提取和数据收集是系统评价中非常重要的一个环节，应制定明确的操作流程和说明，部分研究在进行数据提取时，未提及是否为两名研究者同时并独立进行，然后通过商讨共识或第三方评判解决任何意见上的分歧；5）在进行文献筛选时，多数研究仅提供了概括性的排除理由，并未给出具体的清单及详细的理由；6）作者未查找、关注、报告开展原始研究的资金信息；7）作者调查了结果中存在的异质性，但未给出充分的解释；8）多数研究未提及发表偏倚，未解释其对结果的潜在影响；9）多数研究未提及潜在的利益冲突，亦未说明开展该研究所接受的任何资助，容易产生发表偏倚。

GRADE 系统工具评价示结局指标多数为低或极低质量，无高质量证据，并不能作为推荐意见进而促进临床实践。主要降级原因在于：1）偏倚风险的出现在于多数原始研究未实施盲法，多数研究也未报道是否有失访对象以及是否有患者在收效后提前终止研究；2）不一致性的出现在于不同研究结果可能会大相径庭，作者应针对异质性给出合理的解释；3）不精确性的出现在于纳入的研究患者或者观察的结局指标相对较少，造成可信区间较宽；4）很多小的、阴性结果的研究未能在期刊公开发表，在进行文献检索时未能做到全面，增加了发表偏倚存在的风险。

综上所述，目前小青龙汤干预支气管哮喘急性发作期疗效肯定、安全性良好，但系统评价整体质量偏低，今后应该规范原始研究的开展及系统评价的实施，以增加证据的可信度。

本研究的主要局限：1）未检索纸质杂志、灰色文献，存在一定的选择偏倚；2）未检索中、英文之外的其他文献，有漏检其他国家符合文献的可能；3）因量表评价具有主观性，可能会产生偏倚。

在进行临床试验时，应在WHO临床注册平台进行注册，以确保其实验设计、实施全过程的透明化，提升其研究质量。对系统评价/Meta 分析应在PROSPERO上进行注册，以便用于任何时候的系统评价/Meta 分析交流，严格按照报告规范和制作流程开展实施，使证据变得更真实可靠，为今后临床医生提供更多更有价值的参考。

本次研究报告无利益冲突。