不同抗凝药对高龄非瓣膜性心房颤动合并肾功能不全患者的效果及安全性观察

马潇泓 王鸣 张煜

心房颤动(房颤)是最常见的一种心律失常,我国房颤患者约有1 000万人,其发病率随着年龄增长而增加,70%的房颤患者年龄在65～85岁,房颤已经成为了威胁高龄人群生命健康常见心血管疾病之一[1],目前临床常见的疾病类型多为非瓣膜性房颤(non-valvular atrial fibrillation,NVAF),主要危害是卒中和心力衰竭,影响生活质量,造成医疗资源的严重负担[2,3]。NVAF和慢性肾病(chronic kidney disease,CKD)常常合并存在,缺血性脑卒中和出血风险会随着肾功能的降低逐渐升高[4]。利伐沙班和艾多沙班均属于新型口服抗凝药(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants,NOACs),具有起效快、使用期间不用监测,受药物和食物的影响较小等优势[5,6]。高龄患者,特别是肾功能不全患者,华法林治疗风险更大,故需选择更为安全有效的药物治疗。但针对此类人群抗凝治疗的疗效及安全性研究还较少,尤其是高栓塞风险合并高出血风险的人群。本研究主要比较艾多沙班和利伐沙班治疗高龄NVAF合并CKD 2～3期患者的安全性,以期为临床选择更具安全性的治疗方案提供参照。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性选取2020年1月至2021年1月在本院确诊的高龄NVAF合并CKD 2～3期患者94例作为研究对象,男52例,女42例;年龄75～93岁。根据治疗方案分为艾多沙班组(n=51)和利伐沙班组(n=48),艾多沙班组中,男28例,女23例;年龄76～92岁,平均(83.12±2.15)岁;利伐沙班组中,男24例,女19例;年龄75～93岁,平均(83.45±2.29)岁。2组性别比、年龄、体重、吸烟史、糖尿病史、冠心病史、房颤类型、心室达标、射频史、长期卧床史、肾功能分级、血栓史、CHA2DS2-VASc评分及HAS-BLED评分等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。此外,本研究安全性终点事件包括:颅内出血、胃肠道出血、牙龈出血、鼻部出血、泌尿系统出血,一旦发生此类事件患者将终止并退出本研究。见表1。

表1 2组患者一般资料比较 例(%)

1.2 纳入与排除标准 (1)纳入标准:①均符合《2019 ACC/AHA/HRS 房颤患者管理指南(更新版)》的相关诊断标准[7];②患者年龄均≥80岁;③符合NVAF卒中风险评分(CHA2DS2-VASc评分)≥5 分,房颤患者抗凝治疗出血风险评分(HAS-BLED评分)≥3分;入组前患者的基础疾病控制良好,例如:糖尿病、高血压、高脂血症等,且合并疾病主要为CKD 2～3期。(2)排除标准:①合并使用其他能够影响凝血功能药物者;②近期有重大手术史;③存在其他恶性肿瘤者或严重脏器功能病变者;存在瓣膜性房颤,可逆性房颤等患者。

1.3 方法 2组患者治疗前均接受血、尿、粪便常规检查和肝肾功能检查等,伴有脑卒中病史患者还应完善头颅CT检查。利伐沙班组予以口服利伐沙班(拜耳医药保健有限公司,15 mg×7片/盒,批号:H20181084)抗凝治疗,1次/d,15 mg/次。艾多沙班组予以艾多沙班(第一三共制药,30 mg×7片/盒,批号:H20180098)抗凝治疗,1次/d,30 mg/次。2组患者治疗时间均为6个月。

1.4 观察指标

1.4.1 凝血功能指标:采集患者治疗前后清晨空腹外周静脉血5 ml,置于含0.3 ml枸缘酸钠试管中充分混匀,然后离心处理3 000 r/min,15 min,取血浆备用,2 h内检测完。采用SysmexCA-700自动血凝分析仪(上海希森美康医用电子有限公司)检测2组患者活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)、D-二聚体(D-dimer,D-D)、凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、凝血酶时间(thrombin time,TT)和纤维蛋白原(fibrinogen,FIB),试剂盒均为仪器配套的,操作严格按照仪器说明书进行。

1.4.2 肾功能指标:采用CKD-EPI公式检测肾功能指标包括:尿素氮(urea nitrogen,BUN)、肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)、血清肌酸酐(serum creatinine,Scr)、24 h尿蛋白(urine protein,PRO)及尿素(Urea,UA)。

1.4.3 不良事件及反应:记录用药期间栓塞事件、出血事件及不良反应发生率。栓塞事件:缺血性脑卒中、肺栓塞、心肌梗死、下肢静脉栓塞等。出血事件:出血性脑卒中(起病突然,经影像学检查发现有新发出血病灶)、颅外出血(急性脑血管疾病,无明确的外伤史和颅内血管破裂史)、一般性出血(如牙龈出血,若没有扩大倾向的皮肤瘀点瘀斑,则不需行特殊处理)等;不良反应:消化不良、头痛、眩晕、恶心呕吐、呼吸困难、失眠和皮疹等。

2 结果

2.1 2组高龄NVAF合并CKD 2-3期患者的凝血功能指标比较 2组治疗后的APTT、TT、PT 水平相较于治疗前明显升高(P<0.05),FIB、D-D明显降低,但2组比较差异无显著性(P>0.05)。见表2。

表2 2组高龄NVAF合并CKD 2-3期患者的凝血功能指标比较

2.2 2组高龄NVAF合并CKD 2～3期患者的肾功能指标比较 相较于治疗前,治疗后2组患者Scr、BUN、UA及24h PRO均降低(P<0.05),GFR升高(P<0.05),但2组比较差异无显著性(P>0.05)。见表3。

表3 2组高龄NVAF合并CKD 2～3期患者的肾功能指标比较

2.3 2组高龄NVAF合并CKD 2～3期患者治疗的栓塞事件发生率比较 艾多沙班组栓塞事件发生率为1.76%,利伐沙班组患者栓塞事件发生率为1.98%,2组比较差异无统计学意义(χ2=0.261,P>0.05)。见表4。

表4 2组患者栓塞事件发生率比较 例

2.4 2组高龄NVAF合并CKD 2-3期患者治疗的出血事件发生率比较 艾多沙班组患者出血事件明显低于利伐沙班组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者治疗的出血事件发生率比较 例

2.5 2组高龄NVAF合并CKD 2～3期患者用药期间不良反应事件比较 艾多沙班组与利伐沙班组患者用药期间不良反应事件比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 2组患者用药期间不良反应事件比较 例

3 讨论

心房的无序电活动是心房颤动的本质,因患者左心房内的血流速度减慢,凝血因子浓度升高,导致患者心房内的血液出现涡流现象,损伤内皮细胞,进一步影响凝血系统,最终形成血栓[8]。刘千军等[9]研究称,房颤患者发生栓塞和出血事件的风险较高,其中以NVAF尤甚,约占60%。又因我国人口老龄化的现象加重,高龄NVAF的发病率呈上升趋势,探寻有效的抗凝治疗方案成为临床医师研究的热点。现如今常使用的抗凝药物以肝素、华法林为主,但肝素长时间的使用易增加出血风险,华法林使用较为麻烦,需根据患者PT及时调整使用剂量[10]。利伐沙班是一种Ⅹa因子抑制剂药物,具有高选择性,其作用机制是中断凝血瀑布内外源性途径,从而抑制凝血酶的产生[11,12]。艾多沙班作为Ⅹa因子抑制剂的一种,具有可逆性的抗凝效果,其被机体吸收后与血浆蛋白的结合率为 40%～59%,并且抗凝效果不受饮食、种族、年龄、性别的影响[13,14]。但考虑到老年 NVAF 患者常合并肺肾功能不全,使其出血风险较高,故对于治疗药物的有效性安全性选择成为目前临床研究的难点。

本研究结果显示2组治疗后APTT、TT、PT均升高,FIB与D-D均降低,但2组比较无显著差异,说明利伐沙班和艾多沙班都具有较好的抗凝效果,该结果与张珠博等[15]研究较为一致。

本研究还显示,2组栓塞事件和不良反应发生率经对比均无明显差异,可能是由于高龄NVAF合并CKD2-3期患者卧床时间比例增加,在住院治疗中深静脉穿刺置管比例增加故医源性栓塞事件风险增加。但艾多沙班出血事件发生率低于利伐沙班,且差异有统计学意义,提示艾多沙班对于高龄NVAF合并CKD2-3期患者药安全性高于利伐沙班。既往研究显示,艾多沙班口服,30 mg,1次/d,适用于有高度缺血性脑卒中风险同时又伴高出血风险的NVAF患者[16]。已有研究显示,艾多沙班相比于华法林,有更低的主要出血事件或者临床相关的非主要出血事件的发生率[17],分析原因,这可能由于利伐沙班可使活化部分PT延长时间更久,而当PT延长>上限2倍数时,提示出血风险增加[18]。研究显示,对房颤患者每天给予20 mg利伐沙班进行治疗时,其血药峰值为274,谷值浓度中位值为30 μg/L,但因患者存在个体差异,部分患者常存在肝肾功能不全,故在临床实践时会影响利伐沙班的代谢过程,从而引发抗凝不足或过度[19]。而ENGAGE AF TIMI-48研究显示,艾多沙班在高龄人群中获益更多,具有更多的优势,且疗效不劣于华法林,安全性更优,尤其是颅内出血风险较华法林降低53%,在东亚人群中降低更为显著,达到69%[20]。本研究结果还显示,与治疗前相比,2组治疗后Scr、BUN、UA及24h PRO降低,GFR升高,但2组比较差异无统计学意义,说明艾多沙班和利伐沙班均能防止高龄NVAF患者肾功能恶化。

综上所述,艾多沙班、利伐沙班对高龄NVAF合并CKD 2～3期患者都具有显著疗效,且用药期间不良反应较小,安全性高,但艾多沙班有更低的出血风险。本研究存在一定的不足,选取的样本量较少,需增大样本量对两种抗凝药作用机制做进一步研究,为临床提供更可靠的依据。