三阴性乳腺癌新辅助化疗后肝功能异常的影响因素分析

艾勇彪 黄 军 章书铭 李文仿

湖北省十堰市太和医院 湖北医药学院附属医院甲乳外科，湖北十堰 442000

三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是乳腺癌中预后较差的类型，发病率为15%～20%，具有发病年龄低，异质性高，预后差的特点[1]。该类患者经内分泌治疗及抗人表皮生长因子受体2 靶向治疗的效果有限，故化疗是其主要的全身治疗手段[2]。对肿瘤直径≥2 cm 和/或淋巴结阳性的TNBC 患者目前多推荐行新辅助化疗，其中约30%的患者能在新辅助化疗后获得完全病理缓解（pathological complete response，pCR），此类患者的预后优于非pCR 的患者[1-3]。因此保障足剂量、足疗程的新辅助化疗方案顺利完成尤为重要，然而化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时也会杀伤正常细胞，其中肝脏是最常见的受累器官。化疗相关的肝功能异常导致化疗药物剂量降低、化疗延长，甚至出现终止化疗的情况，从而影响治疗的效果及患者的预后[4-5]。目前关于新辅助化疗导致TNBC 患者肝功能异常的研究较少，本研究回顾分析新辅助化疗导致TNBC 患者肝功能异常发生的临床特点及影响因素，旨在早期预判出易发生肝功能异常的患者，以尽量保障患者能顺利地完成规范新辅助化疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年6 月至2022 年6 月于湖北省十堰市太和医院（以下简称“我院”）接受新辅助化疗的TNBC患者194 例。纳入标准：女性；组织病理确诊、原发性单侧浸润性乳腺癌；TNBC 的判定及新辅助化疗指征符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2019 年版）》[6]；化疗周期完成后行手术治疗；临床病理资料完整；影像学和/或体检提示腋窝淋巴结异常；行穿刺病理检查。排除标准：原位癌；妊娠期乳腺癌；远处转移；合并其他恶性肿瘤；首次化疗前肝功能异常；既往有化疗史；未完成标准的化疗周期或更改化疗方案。本研究我院医学伦理委员会批准（2021K8009）。

1.2 研究方法

收集患者的临床病理资料，包括年龄、身高、体重、月经状态、肿瘤直径、TNM 分期等相关信息。以新辅助化疗后发生肝功能异常的患者作为研究组（86例），以肝功能正常的患者作为对照组（108 例）。比较两组临床相关指标，并通过多因素分析筛选出导致肝功能异常的影响因素。

1.3 指标判定标准

根据我院实验室标准将谷丙转氨酶＞40 U/L，谷草转氨酶＞40 U/L，γ-谷氨酰基转移酶＞60 U/L，碱性磷酸酶＞135 U/L，总胆红素＞26 μmol/L，符合上述指标任一项定义为肝功能异常。长期服药史是指患者在化疗前连续使用药物的时间＞3 个月[7]。体重指数（body mass index，BMI）为体重（kg）/ 身高（m）2，肥胖定义为BMI≥28 kg/m2[8]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差（）表示，比较采用t 检验；计数资料采用例数和百分率表示，比较采用χ2检验。采用logistic 回归模型分析影响因素。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床相关指标比较

本研究中肝功能异常发生率为44.3%（86/194）。研究组年龄、绝经患者占比、BMI、脂肪肝患者占比、糖尿病患者占比、采用TAC 化疗方案患者占比和乙型肝炎表面抗原阳性患者占比均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床相关指标比较

2.2 TNBC 患者新辅助化疗后发生肝功能异常的影响因素分析

以化疗后肝功能的分类情况为因变量（正常=0，异常=1），以年龄、绝经状态、BMI、脂肪肝情况、糖尿病情况、化疗方案、乙型肝炎表面抗原情况为自变量，进行多因素分析，赋值情况见表2。结果显示，BMI、糖尿病、脂肪肝、TAC 化疗方案、乙型肝炎表面抗原阳性是TNBC 患者新辅助化疗后发生肝功能异常的独立影响因素（P＜0.05）。见表3。

表2 自变量赋值表

表3 TNBC 患者新辅助化疗后发生肝功能异常的影响因素分析

3 讨论

目前乳腺癌已是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其中15%～20%为TNBC，具有发病年龄低，恶性程度高，预后差等特点，化疗为其主要的治疗方式[1-3,9-12]。新辅助化疗是肿瘤局部治疗前进行的全身化疗，其优势在于了解肿瘤对化疗药物的敏感性，同时使不可手术患者获得手术机会。若TNBC 患者新辅助化疗后获得pCR，则预后相对较好，而未到达pCR 的患者可给予强化治疗进一步改善其预后[13]。因此，新辅助化疗已成为TNBC 的标准治疗方式。然而化疗药物无靶向性，进入机体后会无选择性杀伤正常细胞，其中肝脏是常见累及脏器。由于目前尚无有效的生化指标、临床评估系统等来预测肝功能异常的发生及发展趋势，故临床对于肝功能异常的患者多采用加强护肝、减少化疗药物剂量、延期化疗，甚至终止化疗等方式进行处理。本研究中肝功异常患者虽经给予加强护肝治疗（包括还原型谷胱甘肽、甘草酸制剂等）、抗病毒等对症处理后均完成了既定的化疗方案，但是以减少化疗药物剂量、延期化疗为代价，这些可能会影响患者的预后[14-15]。

化疗药物及其代谢产物多需直接或间接经肝脏代谢。蒽环类药物、紫杉类药物和环磷酰胺是TNBC常用化疗药物。研究发现，蒽环类药物及其代谢产物具有细胞毒性，可直接作用肝细胞干扰DNA 合成影响肝细胞再生，同时产生大量自由基损伤肝细胞，且与紫杉类药物联用时会进一步加重肝损害[4，16-17]。环磷酰胺可能通过抑制胆碱酯酶的活性从而直接损伤肝功能。本研究发现，TAC 方案与AC-T 方案比较，易造成肝功能异常，是患者肝功能异常的独立影响因素，提示3 种化疗药物同时联合使用会增加肝功能异常的发生率[7，17]。乙型肝炎表面抗原阳性患者肝代偿能力下降，在化疗药物的作用下易出现肝功能异常和乙型肝炎病毒再激活的情况[18-20]。本研究中，乙型肝炎表面抗原阳是肝功能异常独立的危险因素，这与前期研究结论相似[21]。因此，对乙型肝炎表面抗原阳性接受化疗的患者需警惕发生肝功能异常及乙型肝炎病毒再激活的风险，应注意监测肝功能及乙型肝炎病毒DNA 水平，以降低发生急性肝衰竭的风险[21]。

随着年龄增大，肝脏的代谢、解毒、免疫及肝细胞再生等功能均会出现减退情况，因此患者年龄越大越易发生肝功能异常；另一方面，年龄越大女性体内雌激素水平越低，易出现肥胖及脂肪沉积肝脏从而影响肝功能。研究发现年龄是化疗相关肝功能异常独立危险因素[20-22]，本研究未得出类似的结论，这可能与本研究纳入的均为TNBC 患者，其发病年龄低多见于绝经前的女性。BMI 由身高和体重决定，对成年人而言主要受体重的影响。BMI 高的患者体内脂肪含量高，易患脂肪肝[8]。脂肪肝不仅增加了肝脏负担，同时也会直接干扰肝脏的其他代谢功能[23-24]。糖代谢异常使大量肝糖原蓄积于肝脏导致肝微血管的病变，使肝细胞无法得到充分的氧供及血供，产生大量的氧自由基致使肝细胞坏死，进一步加重肝功能异常[23]。本研究结果提示，糖尿病、肥胖是发生肝功能异常的独立危险因素，这与前期研究结果相似[23-25]。

综上所述，新辅助化疗导致TNBC 患者肝功能异常是多种因素共同作用的结果。因此，对高危人群可预防性使用护肝药物；对合并乙型肝炎的患者应密切监测肝功能及乙型肝炎病毒DNA 水平；对联合化疗患者，应注意化疗药物的剂量或在保证疗效的前提下换肝损伤小的方案。临床应做到早预防、早发现、早处理，最大程度保障患者能规范化并顺利地完成化疗方案。由于本研究样本量少且是回顾性研究，相关结论还需要多中心大样本的研究来验证。