全身免疫炎症指数联合血清Occludin、CRP/PA比值对高血压基底节区脑出血患者微创术后短期预后的评估价值

史金虎，苏耀伟，李江，李海

安康市中心医院重症医学科1、神经外科2，陕西 安康 725000

高血压脑出血是指长期高血压引起颅内血管坏死、破裂而导致出血的脑血管病，常见于基底节区[1]。外科手术为其常用治疗手段，可减轻血肿占位效应，降低颅内压，防止脑疝形成，减轻血肿对附近组织的不利影响[2]。微创血肿穿刺引流术是一项安全、有效的手术方式，广泛应用于临床中，尤其是治疗高血压基底节区脑出血(hypertensive basal ganglia intracerebral hemorrhage，HΒGH)，但仍有部分患者预后不良[3]。因此，早期识别影响预后的相关因素对于改善患者预后具有重要意义。全身免疫炎症(systemic immune inflammation，SII)指数为一种新型炎症指标，由中性粒细胞、血小板、淋巴细胞计数组合而成，与脑血管病发生、发展及预后关系密切[4]。闭锁蛋白(Occludin)为机体血脑屏障紧密连接的关键组成部分，在血脑屏障结构及功能完整性维持中发挥重要作用，其异常表达与多种脑源性疾病如卒中、脑损伤等有关[5]。在应激状态下，体内炎症介质可下调前白蛋白(prealbumin，PA)浓度，故PA蛋白被视为急性负时相反应蛋白[6]，而C 反应蛋白(C-reactive protein，CRP)是一种急性时相反应蛋白，与机体应激程度呈正相关[7]，CRP/PA比值作为一种新型临床指标[8]，与脑损伤后脑出血相关。本研究拟分析SII指数、Occludin、CRP/PA 比值对高HΒGH 微创术后短期预后的评估价值，以期为临床治疗HΒGH提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 前瞻性选择2019年1月至2022年1 月安康市中心医院收治的102 例HΒGH患者纳入研究。纳入标准：(1)基底节区脑出血经头部电子计算机断层扫描(computerized tomography，CT)确诊；(2)首次发病；(3)行微创血肿穿刺引流术，符合其指征：幕上血肿≥30 mL，幕下小脑出血≥10 mL，占位效应明显，患侧脑室受压，中线结构偏移，有进行性意识障碍加重[9]；(4)无良性、恶性肿瘤；(5)无凝血系统疾病或认知功能障碍；(6)年龄30～82岁；(7)术前资料收集完整；(8)按期、完整随访。排除标准：(1)动静脉畸形、颅内动脉瘤等血管疾病或外伤性因素所致的脑出血；(2)心、肝、肾、肺等功能障碍；(3)复发性脑出血；(4)哺乳期或妊娠期女性。本研究经安康市中心医院医学伦理委员会批准。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 收集所有患者的年龄、血肿量、高血压病程(＜10 年/≥10 年)、性别(男/女)、吸烟史(无/有)、饮酒史(无/有)、糖尿病史(无/有)、脑室积血(无/有)、血糖(＜10 mmol/L/≥10 mmol/L)、术后并发症(＜2 种/≥2 种)、手术时机(＜7 h/≥7 h)等资料。

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1.2.2 血液样本采集 入院后24 h内采集所有患者清晨肘静脉血5 mL，3 000 r/min离心处理15 min，半径10 cm，分离血清，置于-80℃冰箱冻存。

1.2.4 随访及分组 术后3 个月行门诊复查随访，通过日常生活活动能力量表(activities of daily living，ADL)[10]判定患者术后3个月预后情况。Ⅰ级：日常生活能力(家庭和社会)完全恢复；Ⅱ级：日常生活能独立完成，社会能力部分恢复；Ⅲ级：需在他人帮助下完成部分日常生活，拄拐能行走；Ⅳ级：意识保留但卧床，患者日常生活无法自理；Ⅴ级：植物生存状态。Ⅰ～Ⅲ级视为预后良好，Ⅳ～Ⅴ级视为预后不良，根据短期预后情况分为预后良好组与预后不良组。

脑出血病理过程非常复杂，患者常伴免疫抑制和全身性炎症反应，而炎症反应被认为是影响脑出血预后状况的重要因素[15]。SII 指数为一种复合炎症标志物，2014 年由Hu 等[16]在炎症/免疫的预后评分基础上提出，在辅助疾病诊断及预判疾病结局中有重要价值，相较单个血细胞参数更为稳定。SII指数能够反映机体炎症与免疫的综合状态，在自发性脑出血、脑胶质瘤、急性脑梗死、痴呆等疾病发生、发展及预后方面有着一定评估意义[17]。有研究报道，SII值与急性脑梗死患者脑梗死体积相关，且对患者预后有一定预测效能[18]。有研究发现，SII指数有助于临床评估动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH)严重程度以及6个月预后[19]。还有有研究指出，在急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)中SII指数＞1.781与静脉溶栓治疗后继发脑出血风险增加有关[20]。本研究显示，HΒGH 微创穿刺引流术后短期预后不良患者ANC、PLT、SII指数升高、ALC降低，且SII指数上升为预后不良的危险因素。究其原因[21]：(1)淋巴细胞为人体免疫系统中的关键性组成成分，可减轻炎症反应，而脑出血后的免疫抑制可导致患者淋巴细胞数量减少，引发包括感染在内的并发症，并伴不良预后；(2)PLT 为机体止血系统的重要组成成分，有助于维持血管完整性，脑出血后，在炎症刺激下，机体骨髓中的PLT快速成熟并释放至外周血液中，使患者血液呈现高凝状态，并增大预后不良风险；(3)中性粒细胞数异常增加可提示脑出血后脑组织的强烈炎症，而炎症与患者预后差有关。

2.3 影响HΒGH 患者微创术后短期预后的因素 将2.1与2.2 中P＜0.05 的指标(年龄、血肿量、糖尿病史、脑室积血、血糖、术后并发症、手术时机、ANC、PLT、SII 指数、CRP、CRP/PA 比值、Occludin、ALC、PA)为自变量，连续变量为原值输入，赋值见表3，以HΒGH患者微创术后短期发生预后不良为因变量(赋值：0=否，1=是)，纳入多因素Logistic回归模型中分析。结果显示，年龄较大、血肿量较高、有糖尿病史、有脑室积血、血糖≥10 mmol/L、术后并发症≥2种、手术时机≥7 h及外周血SII指数、Occludin及CRP/PA比值升高是HΒGH 患者微创术后短期预后不良的危险因素(P＜0.05)，见表3和表4。

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高血压脑出血是一种发病凶险且致残率和病死率双高的严重急症，男性较女性多见[11]。据2019 年统计数据显示，我国高血压脑出血发病率为(12～15)/10万人每年，占卒中的18.8%～47.6%[12]。其早期症状多由血肿推挤、压迫所致，故早期干预策略包括清除血肿、减轻水肿、降低血细胞裂解产物诱导的继发性损害等，以达到恢复脑功能的目标[13]。尽管目前治疗高血压脑出血的术式多样，但预后差者占比仍居高不下[14]。故早期识别预后的影响因素，制定有效的干预措施，对于改善其预后至关重要。

开幕式上，杭州西湖博物馆潘沧桑馆长代表展览承办方致辞；国家艺术基金项目“纳西族东巴画艺术百年展”负责人、丽江师专东巴艺术学院副院长潘宏义介绍了项目的巡展情况；项目参展艺术家代表、丽江市美术书法摄影家协会主席兰碧瑛研究员代表参展画家讲话；丽江师范高等专科学校校长张洪波教授代表项目主办单位致答谢词。

2 结果

2.4 SII 指数及血清Occludin、CRP/PA 比值预测HΒGH 患者微创术后短期预后的效能 三项联合预测的效能明显优于各项指标单独检测，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表5和图1。

表1 两组患者的SII指数及血清Occludin、CRP/PA比值比较()Table 1 Comparison of SII index and serum Occludin, CRP/PA ratio between the two groups of patients()

表1 两组患者的SII指数及血清Occludin、CRP/PA比值比较()Table 1 Comparison of SII index and serum Occludin, CRP/PA ratio between the two groups of patients()

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2.2 两组患者的临床资料比较 与预后良好组比较，预后不良组患者的年龄较大、血肿量较高及糖尿病史、脑室积血、血糖≥10 mmol/L、术后并发症种类≥2 种、手术时机≥7 h 的占比明显升高，差异均有统计学意义(P＜0.05)，而两组患者在高血压病程、性别、体质量指数、吸烟史、饮酒史方面比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

表2 两组患者的临床资料比较[，例(%)]Table 2 Comparison of clinical data between two groups of patients[，n(%)]

表2 两组患者的临床资料比较[，例(%)]Table 2 Comparison of clinical data between two groups of patients[，n(%)]

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表3 赋值表Table 3 Assignment table

表4 影响HBGH患者微创术后短期预后因素的多因素Logistic回归分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of factors affecting the short-term prognosis in patients with HBGH after minimally invasive surgery

2.1 两组患者的SII指数及血清Occludin、CRP/PA比值比较 随访3 个月，期间无失访，102 例患者根据预后情况分为预后良好组66 例和预后不良组36 例。与预后良好组比较，预后不良组患者的ANC、PLT、SII指数、CRP、CRP/PA比值、Occludin明显升高，ALC、PA明显降低，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

图1 SII 指数及血清Occludin、CRP/PA比值预测HBGH 患者微创术后短期预后的ROCFigure 1 ROC of SII index, serum Occludin and CRP/PA ratio alone or in combination for predicting the short-term prognosis of patients with HBGH after minimally invasive surgery

表5 SII指数及血清Occludin、CRP/PA比值预测HBGH患者微创术后短期预后的价值Table 5 Value of SII index, serum Occludin, CRP/PA ratio in predicting short-term prognosis of patients with HBGH after minimally invasive surgery

3 讨论

1.3 统计学方法 应用SPSS22.0 统计软件进行数据分析。计数资料比较行χ2检验；计量资料符合正态分布，以均数±标准差表示，组间比较行t检验；采用多因素Logistic 回归模型进行影响因素分析；采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)评估检测指标对患者微创术后短期预后的预测效能。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

1.2.3 外周血SII指数及Occludin、CRP/PA比值检测 采用乳胶比浊法检测血清CRP水平，CRP试剂盒购自上海广锐生物科技有限公司，采用酶联免疫吸附实验法检测血清Occludin 和PA 水平，Occludin 试剂盒购自上海江莱生物科技有限公司，PA试剂盒购自上海西宝生物科技股份有限公司。采用PUZS-300全自动生化分析仪(湖南中瑞互信医疗科技有限公司)测定血小板计数(platelet count，PLT)、中性粒细胞计数(absolute neutrophil count，ANC)、淋巴细胞计数(absolute lymphocyte count，ALC)，SII指数计算公式为(PLT×ANC/ALC)/1000。所有操作严格按照试剂盒说明书进行。

CRP为急性时相反应蛋白，经肝脏细胞合成，在正常人外周血中含量极低，创伤和炎症发生时的6 h内，血中CRP浓度便开始上升，24～48 h时其浓度可达至高峰，是评估组织损伤和机体炎症的敏感指标[22]。PA 也由肝细胞合成，又称转甲状腺素蛋白，具有促进淋巴细胞成熟、运输维生素A、增强免疫力的作用。电泳分离时该蛋白常显示于白蛋白(albumin，ALΒ)前方，它的半衰期极短(约1.9 d)，其水平变化较ALΒ更加敏感[23]。近年来，新型指标CRP/PA比值逐步应用于临床，其水平值可反映脓毒症等疾病的病情及预后[24]。本研究显示，与预后良好组比较，预后不良组CRP、CRP/PA 比值明显升高、PA 明显降低，且该比值升高是HΒGH患者微创术后短期预后不良的危险因素，提示CRP/PA比值升高可能对于HΒGH 患者微创术后短期预后不良风险有一定提示意义。PA降低和CRP升高的可能机制为[25-26]：(1)PA 属于非特异性宿主防御物质，该蛋白处于较低水平时宿主免疫功能会下降，不利于抗衡HΒGH 后机体应激状态而释放的毒性代谢产物，也不利于术后神经功能恢复；(2)发生脑出血后，患者脑组织出现损伤，引起炎性水肿，外周血内CRP会上升，且CRP 水平越高，神经功能损害越严重，患者预后不良风险越大。

血脑屏障(blood brain barrier，ΒΒΒ)是维持机体中枢神经系统内环境稳定的关键结构，为中枢神经系统开展正常生理活动的基础[27]。Occludin 是一种紧密连接蛋白，由504个氨基酸组成，在脑内皮细胞边缘持续高表达且呈连续带状分布[28]。该蛋白为机体ΒΒΒ 紧密连接的关键组成部分，其正常表达对于ΒΒΒ 结构、功能完整性维持有积极作用[29]。有研究显示，Occludin与脑血管内皮的“屏障”作用关系密切，血清Occludin异常表达对于ΒΒΒ破坏有一定提示意义[30]。另有研究发现，AIS患者Occludin浓度往往早期升高，且其浓度与疾病严重程度、出血性转化、短期预后相关[31]。本研究所得结果与此相符，即预后不良组血清Occludin水平相较于预后良好组明显升高，且Occludin水平越高者HΒGH 微创穿刺引流术后短期预后不良发生风险越大。分析其原因，脑出血可导致血脑屏障破坏，引起炎性因子大量释放，造成脑组织损害，而脑组织损害程度与患者预后密切相关；脑组织Occludin 在血脑屏障破坏时可大量表达并快速释放至脑脊液、血液中，而此时血清Occludin 水平被证实与脑损害程度呈正相关[32-33]。

MATLAB仿真过程中每组发送的原始数据帧的个数K设为100，共发送25组数据帧.在40MHz带宽下对单流和双流分别取MCS4和MCS11的情况进行评估和分析.

本研究中经ROC 分析结果显示，SII 指数截断值为0.90、Occludin截断值为4.73 ng/mL、CRP/PA比值截断值为0.03 时，SII 指数、Occludin、CRP/PA 比值联合预测HΒGH患者微创术后短期预后的AUC为0.837，灵敏度为80.62%，特异度为97.00%，而各指标单独应用的AUC明显降低，提示三个指标联合预测患者术后短期不良预后的价值较高。此外，年龄较大、血肿量升高、有糖尿病史、有脑室积血、血糖≥10 mmol/L、术后并发症≥2 种、手术时机≥7 h亦为HΒGH患者微创术后短期预后不良的危险因素，这与既往报道符合[34-35]。临床上应密切关注并监测SII 指数、Occludin、CRP/PA比值及手术时机、血肿量、糖尿病史、脑室积血、术后并发症等临床风险因素，进行有效的预后不良风险评估，制定个体化治疗方案，如提高免疫力、减少炎症损伤、减小血栓形成风险等，改善患者预后。

综上所述，SII 指数、Occludi 及CRP/PA 比值三项联合有助于辅助预测HΒGH 患者微创术后短期预后不良的发生，临床上应密切关注并监测。