尿毒症患者肺泡灌洗液SIRT1、IL-19 的表达对肺功能预测评估价值

程建猛 万玉峰

尿毒症又称“终末期肾病”，是由多种慢性肾脏疾病导致的最严重的肾功能损伤，常见症状包括乏力、食欲差、恶心、皮肤苍白和瘙痒、尿量减少、水肿、高血压、呼吸困难等多种全身症状［1］。数据调查［2］显示，我国慢性肾脏病患病率高达10.8%，影响超过1亿人，其起病隐匿，具有知晓率低、治疗率低和医疗费用高等特点，如未得到及时合理的诊治易发展为尿毒症。尿毒症及其他慢性肾脏病严重危害人民群众身心健康，影响患者生活质量，给患者及其家庭以及社会带来沉重负担，成为研究热点和重点内容［3］。近来有证据［4］发现，慢性肾脏疾病患者病情与其肺功能呈明显的负相关，而在治疗后其肺功能亦得到明显好转。研究显示［5］，肺功能的降低可导致患者出现严重呼吸系统疾病，并增加患者死亡风险，故临床早期对患者肺功能进行预测评估并开展预防性干预意义重大。本研究分析尿毒症患者肺泡灌洗液沉默信息调节因子1（silent information regulator transcript 1，SIRT1）、白细胞介素-19（interleukin-19，IL-19）的表达对肺功能预测评估价值，以期为相关工作提供参考信息，现进行总结报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2020 年1 月至2022 年12 月徐州医科大学附属淮安医院收治的尿毒症患者102 例作为研究组，匹配性别、年龄、体质量指数获取同期因排除肺部疑似病而进行过肺泡灌洗的非尿毒症患者102 例作为对照组。纳入标准为：①均综合临床症状、体征并经血常规、尿常规、肾功能等检查确诊，且符合《慢性肾衰竭诊疗指南》中尿毒症诊断标准［6］；②预计生存期＞6 个月；③患者及其家属均详细了解研究方案，自愿签署知情同意书。排除标准为：①合并其他严重心肝肾功能障碍、凝血功能障碍、恶性肿瘤患者；②精神性疾病患者；③哺乳期及妊娠期患者。尿毒症患者与对照组的性别比、年龄、体质量指数资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有均衡可比性。见表1。本研究经单位所属医学伦理委员会审核并批准进行。

表1 两组基线资料比较（）Table 1 Comparison of baseline data between the two groups（）

表1 两组基线资料比较（）Table 1 Comparison of baseline data between the two groups（）

1.2 方法

肺泡灌洗液检测：2%利多卡因局部麻醉下将支气管镜顶端楔入右肺中叶开口处，经活检孔通过硅胶管将100～250 mL 37℃灭菌的0.9%氯化钠溶液分次快速注入，50～100 mm Hg 负压吸引回收灌洗液，40%～60%回收率为合格标本，装入塑料离心管中，4℃以1 500 r/min 进行离心处理获得监测标本，采用酶联免疫吸附测定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）法测定SIRT1 和IL-19 的表达水平，试剂盒采购于北京奥维亚生物技术有限公司，检测操作严格按照试剂盒说明书进行，由医院检验室具有执业资格的检验技师完成检测。

肺功能检测：受检者调整呼吸，取坐位，腰挺直，待呼吸平稳后接受检查，由呼吸科医师采用肺功能检测仪测量研究对象肺功能指标，包括：第1 秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、FEV1/FVC%、FEV1 占预计值百分比（FEV1%pred）。根据肺功能指标并参考《慢性阻塞性肺疾病分级诊疗服务技术方案》［7］中肺功能分级标准将所有尿毒症患者进行肺功能分级，1 级（轻度）46 例：FEV1%pred≥80%；2 级（中度）34 例：50%≤FEV1%pred＜80%；3 级（重度）22 例：30%≤FEV1% pred＜50%；4 级（极重度）0 例：FEV1%pred ＜30%。

1.3 统计学分析

采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析，计数资料以n（%）表示，采用χ2检验，计量资料符合正态分布，以（）表示，两组间比较用t检验，多组间比较采用方差分析，采用Pearson 检验分析尿毒症患者肺泡灌洗液SIRT1、IL-19 的表达水平与肺功能指标的相关性，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肺泡灌洗液SIRT1、IL-19 表达水平比较

研究组患者的肺泡灌洗液SIRT1、IL-19 的表达水平显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组肺泡灌洗液SIRT1、IL-19 表达水平比较（）Table 2 Comparison of SIRT1 and IL-19 expression levels in alveolar lavage fluid between the two groups（）

表2 两组肺泡灌洗液SIRT1、IL-19 表达水平比较（）Table 2 Comparison of SIRT1 and IL-19 expression levels in alveolar lavage fluid between the two groups（）

2.2 两组肺功能指标比较

研究组的肺功能指标FEV1、FVC、FEV1/FVC%、FEV1%pred 均显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组肺功能指标比较（）Table 3 Comparison of pulmonary function indexes between the two groups（）

表3 两组肺功能指标比较（）Table 3 Comparison of pulmonary function indexes between the two groups（）

2.3 不同肺功能分级的尿毒症患者肺泡灌洗液SIRT1、IL-19 表达水平比较

不同肺功能分级的尿毒症患者肺泡灌洗液SIRT1、IL-19 的表达水平比较：肺功能3 级＞肺功能2 级＞肺功能1 级，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 不同肺功能分级的尿毒症患者肺泡灌洗液SIRT1、IL-19 水平比较（）Table 4 Comparison of SIRT1 and IL-19 levels in alveolar lavage fluid of uremic patients with different pulmonary function grades（）

表4 不同肺功能分级的尿毒症患者肺泡灌洗液SIRT1、IL-19 水平比较（）Table 4 Comparison of SIRT1 and IL-19 levels in alveolar lavage fluid of uremic patients with different pulmonary function grades（）

注：与1 级比较，aP＜0.05；与2 级比较，bP＜0.05。

2.4 尿毒症患者肺泡灌洗液SIRT1、IL-19 表达水平与肺功能指标相关性分析

尿毒症患者肺泡灌洗液SIRT1、IL-19 的表达水平与肺功能指标FEV1、FVC、FEV1/FVC%、FEV1% pred 呈显著负相关（P＜0.05）。见表5。

表5 尿毒症患者肺泡灌洗液SIRT1、IL-19 表达水平与肺功能指标相关性Table 5 Correlation between the expression levels of SIRT1 and IL-19 in alveolar lavage fluid and lung function indexes in uremic patients

3 讨论

尿毒症不是一个独立的疾病，是慢性肾功能衰竭进入终末阶段时出现的一系列临床表现所组成的综合征，其是一个连续发展的慢性过程。尿毒症患者机体内感染、毒素、免疫等因素均可对肺部产生不良影响。如细菌、真菌、病毒等对肺部的直接作用导致感染，或者尿毒症时机体内因水钠潴留引起肺水肿，造成肺功能损害，毒素损伤肾脏的病理过程同样也可引起肺脏的改变，降低肺功能［8］。有研究［9］提示尿毒症肺损害病理改变包括肺毛细血管通透性的改变和肺钙化等。

近来，随着慢性肾脏疾病和肺功能研究进入分子层面，相关分子标志物的表达改变对肺功能发展的预测评估价值逐渐被临床证实［10］。本研究结果提示了尿毒症患者的肺泡灌洗液SIRT1、IL-19 的表达水平对其肺功能的预测评估价值。SIRT1 是酵母染色质沉默因子sir2 同源体，是一种NAD +依赖的组蛋白脱乙酰化酶［11］。SIRT1 广泛存在于人体成熟组织中，与不同的底物相互作用发挥其组织特异性效应，参与多种细胞的生物学功能，对细胞的代谢、生存及调亡等生理活动发挥着重要作用，与细胞寿命、癌症的发生发展及机体新陈代谢也密切相关［12］。已有研究［13］发现Sirt1 在肾脏疾病发生发展中发挥作用，其调控机制日益受到关注。本研究结果显示尿毒症患者的肺泡灌洗液SIRT1 表达水平上调。Raji-Amirhasani等［14］的研究提示SIRT1 在肾脏组织中表达上调，且参与慢性肾脏疾病患者相关并发症的发生、发展。SIRT1的表达上调产于调节肺上皮细胞的衰老，并可参与肺功能降低［15］。Jiang等［16］的研究证实，SIRT1的表达上调与大鼠肺缺血再灌注损伤密切相关。炎症反应学说认为慢性炎症的持续激活是导致肾脏病变持续进展的核心靶点，同时在肺部疾病的发生、发展过程中炎症反应的激活亦扮演着尤为重要的角色［17］。IL-19 是近年来临床中发现的IL-10 家族成员，与机体的炎症反应和自身免疫性疾病的发生和进展密切相关。有研究表明慢性肺脏疾病患者IL-19 的差异化表达可通过促进纤维化进程进而加剧疾病的病情［18］。本研究结果中提示了尿毒症患者的肺泡灌洗液IL-19 表达水平上调，而且上调表达越明显，患者肺功能越差。Jennings等［19］研究证实，IL-19 产于调控的炎症反应机制是评估肾脏损伤程度的关键。Madouri等［20］研究证实IL-19 的表达与肺部炎症的激活密切相关。

综合以上论述可见，尿毒症患者的肺泡灌洗液SIRT1、IL-19 的表达水平上调，且其与患者的肺功能指标呈显著负相关，上调表达越明显，肺功能越差，对尿毒症患者肺功能具有一定的预测评估价值。