血清CEA、NSE、ProgRP、CYFRA21-1 在孤立性肺结节中的变化及影响因素分析

李道航 邓伟明 左磊 黄于庭

孤立性肺结节（Solitary pulmonary nodule，SPN）是指肺实质内单发的类圆形且直径≤3 cm 的病灶，据报道显示，无症状或早期肺癌多表现为SPN［1］。而据全球数据显示，肺癌发病率及死亡率均占男性恶性肿瘤第一位，位居女性恶性肿瘤发病率第三位［2］。目前临床对于SPN 主要采取穿刺活检及影像学检查，其中经皮穿刺活检是诊断SPN 的“金标准”但其属于有创治疗，可增加患者疼痛及创口感染风险，临床适用性较低［3］。血清学检查被临床广泛应用于多种癌症的诊断中，如肝癌、胆囊癌等。癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）是一种肿瘤相关抗原，是早期诊断直肠癌、结肠癌的特异性标志物［4］。神经元特异性烯醇化酶（Neuron-specific enolase，NSE）是神经元、神经内分泌细胞特有的酸性蛋白酶，是肺癌、神经母细胞癌的肿瘤标志物［5］。胃泌素释放肽（Pro-gastrin-releasing peptide，ProgRP）是一种重要的调节分子，与人体多种生理功能及病理状态相关［6］。细胞角蛋白-19 的可溶性片段（Cytokeratin-19-fragment，CYFRA21-1）是临床较为常见的肿瘤标志物，常用于肺癌诊断，尤其对非小细胞肺癌具有较高的敏感度［7］。本研究着重分析血清CEA、NSE、ProgRP、CYFRA21-1 在孤立性肺结节中的变化及其影响。现汇报如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020 年1 月至2022 年10 月安徽医科大学附属巢湖医院胸外科收治的90 例SPN 患者作为研究对象，其中男60 例，女30 例；平均年龄（62.16±6.71）岁；平均直径（14.28±5.32）mm；结节形态：圆形28 例，不规则形62 例。患者及家属已签署知情同意书。经院医学伦理委员会批准。

纳入标准：①SPN 符合《肺部结节诊治中国专家共识（2018）》［8］的诊断标准，并经影像学确诊；②均行手术治疗，术中行病理检查。排除标准：①既往有肺癌史者；②其他肿瘤累及肺部者；③肺不张者；④合并免疫系统疾病者；⑤合并传染性疾病者；⑥合并胸腔积液者。

1.2 方法

1.2.1 手术方法

患者取侧卧位，气管插管封堵器（杭州坦帕医疗科技有限公司规格：EBTO209 型号：预充气型）下全麻，单肺通气，单操作孔手术，行楔形切除或肺段切除，送快速冷冻病理检查，根据病理结果，选择肺叶切除术及淋巴结清扫术。

1.2.2 基线资料

统计患者基线资料，包括性别、年龄、体重指数（Body mass index，BMI）、结节形态、结节直径、病变部位、吸烟、饮酒。

1.2.3 血清CEA、NSE、ProgRP、CYFRA21-1 检测方法

采集患者入院时、出院1 个月、出院3 个月、出院6 个月时，清晨静脉血3 mL，离心（转速3 200 r/min，离心半径12 cm，离心10 min）取血清检测CEA、NSE、ProgRP、CYFRA21-1 水平，试剂盒均由Roche Diagnostics GmbH 提供，操作严格按照试剂盒说明书。

1.3 统计学方法

采用SPSS 25.0 软件进行数据处理，计量资料以（）表示，两组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料用n（%）表示，采用χ2检验；采用二元Logistic 回归分析血清CEA、NSE、ProgRP、CYFRA21-1 水平与SPN 的关系；采用接受者操作特征曲线（Receiver operating characteristic curve，ROC）分析血清CEA、NSE、ProgRP、CYFRA21-1 水平对恶性SPN 的诊断价值，AUC＜0.5 无价值，0.5≤AUC＜0.7 价值低，0.7≤AUC＜0.9价值中等，≥0.9 价值高。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料及入院时血清CEA、NSE、ProgRP、CYFRA21-1 比较

90 例SPN 患者经术中病理检查，其中恶性73例，良性17 例；恶性组结节形态为不规则形患者占比高于良性组，结节直径长于良性组，入院时血清CEA、NSE、ProgRP、CYFRA21-1 高于良性组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组基线资料及入院时血清CEA、NSE、ProgRP、CYFRA21-1 比较［n（%），（）］Table 1 Comparison of baseline data and serum CEA，NSE，ProgRP and CYFRA21-1 at admission between the two groups［n（%），（）］

表1 两组基线资料及入院时血清CEA、NSE、ProgRP、CYFRA21-1 比较［n（%），（）］Table 1 Comparison of baseline data and serum CEA，NSE，ProgRP and CYFRA21-1 at admission between the two groups［n（%），（）］

2.2 血清CEA、NSE、ProgRP、CYFRA21-1 与恶性SPN 的关系

将SPN 患者术后病理检查结果作为因变量（“0”=良性，“1”=恶性），逐个纳入作单元Logistic回归分析，后将P条件放宽至＜0.1。建立二元Logistic 回归模型，结果显示，结节形态为不规则形，结节直径长，血清CEA、NSE、ProgRP、CYFRA21-1 呈高表达是SPN 恶性病变的危险因素（P＜0.05）。见表2。

表2 血清CEA、NSE、ProgRP、CYFRA21-1 与恶性SPN 的关系Table 2 The relationship between serum CEA，NSE，ProgRP，CYFRA21-1 and malignant SPN

2.3 血清CEA、NSE、ProgRP、CYFRA21-1 对恶性SPN 的诊断价值

将SPN 患者术后病理检查结果作为状态变量（“0”=良性，“1”=恶性），将SPN 患者入院时血清CEA、NSE、ProgRP、CYFRA21-1 水平作为检验变量，绘制ROC 曲线，结果显示，入院时CEA、NSE、ProgRP、CYFRA21-1 及联合检测诊断恶性SPN 的AUC 均＞0.70，预测价值较理想。见表3、图1。

图1 ROC 曲线Figure 1 ROC curve

表3 血清CEA、NSE、ProgRP、CYFRA21-1 对恶性SPN 的诊断价值Table 3 Diagnostic value of serum CEA，NSE，ProgRP and CYFRA21-1 in malignant SPN

2.4 不同时点恶性SPN 患者血清CEA、NSE、ProgRP、CYFRA21-1 水平比较

出院1 个月、出院3 个月、出院6 个月时，血清CEA、NSE、ProgRP、CYFRA21-1 低于入院时，并呈下降趋势（P＜0.05）。见表4。

表4 不同时点恶性SPN 患者血清CEA、NSE、ProgRP、CYFRA21-1 水平比较（）Table 4 Comparison of serum CEA，NSE，ProgRP and CYFRA21-1 levels in patients with malignant SPN at different time points（）

表4 不同时点恶性SPN 患者血清CEA、NSE、ProgRP、CYFRA21-1 水平比较（）Table 4 Comparison of serum CEA，NSE，ProgRP and CYFRA21-1 levels in patients with malignant SPN at different time points（）

注：与同组治疗前相比，aP＜0.05；与出院1 个月相比，bP＜0.05；与出院3 个月相比，cP＜0.05。

3 讨论

SPN 是一种影像学表现，通常在胸片检查中发现，其周围被气肺组织包绕，无肺不张、胸腔积液等，因此临床容易忽视。目前通过高分辨率CT对于SPN 检出率已达到较高水平，但SPN 形态学表现多样，对于不典型的SPN 临床难以鉴别其良恶性［9］。据研究数据显示，肺部结节患者中，良性结节约60%，恶性结节约40%，SPN 恶性风险较高［10］。同时国内研究表明，SPN 样肺癌由于诊断延误，约70%～80%患者确诊时已失去根治机会，5 年生存率仅16%［11］。因此，临床急需可有效鉴别SPN 良恶性的检查手段。

近年来，肿瘤标志物被广泛应用于肺癌、结肠癌等肿瘤的早期诊断及鉴别中。但肿瘤标志物较多，同时部分标志物可在多种肿瘤中表达，单一检测敏感度一般。因此本研究将CEA、NSE、ProgRP、CYFRA21-1 共同纳入SPN 的评估中。本研究经二元Logistic 回归模型检验发现，结节形态为不规则形，结节直径长，血清CEA、NSE、ProgRP、CYFRA21-1 呈高表达是SPN 恶性病变的危险因素，表明CEA、NSE、ProgRP、CYFRA21-1 是SPN 恶性病变的独立危险因子。

Wu等［12］研究结果显示，CEA 在胃癌组织中的表达与胃癌的发生、发展及转移密切相关。CEA 主要分部于细胞的癌细胞的胞浆、胞膜及其分泌物中，也可出现于间质中，使细胞失去细胞极性［13］。细胞极性改变是诱发癌性病变的重要原因，正常极化的细胞可感受到邻近细胞及周围环境的改变，从而做出相应反应，但当极性被破坏，细胞对生长抑制因子耐受，从而逃避分化、衰老及凋亡，诱发癌变［14］。

小细胞肺癌是一种起源于神经内分泌细胞的肿瘤，既往研究显示，NSE 在诊断小细胞肺癌中有较好的诊断效能，约75%患者诊断时升高［15］。在裸鼠皮移植肿瘤试验结果发现，NSE 能够通过成神经细胞瘤抑制瘤变蛋白1 激活BMP2/Smad/ID1途径，进而增强癌细胞的干细胞样特性，促使肿瘤细胞球状克隆形成、增殖及体内肿瘤生长，参与到肿瘤的发生及发展过程中［16］。

既往研究显示，如小细胞肺癌、未分化大细胞肺癌等多种神经内分泌源性肿瘤中ProgRP 均呈高表达［17］。当上皮细胞病变后，细胞角蛋白增加，肿瘤细胞破坏，大量CYFRA21-1 进入血液循环中［18］。据Zhou等［19］研究结果显示，CYFRA21-1 在肺癌、膀胱癌尤其是非小细胞肺癌患者中水平明显升高。本研究结果还显示，结节形态及直径与SPN 良恶性相关，但既往研究已表明结节形态及直径与SPN 恶性病变的关系，在此不再论述。

经ROC 研究分析显示，入院时血清CEA、NSE、ProgRP、CYFRA21-1 及联合检测诊断恶性SPN 的AUC 均＞0.70，表明血清CEA、NSE、ProgRP、CYFRA21-1 能够有效鉴别SPN 的良恶性。临床可根据患者入院时血清CEA、NSE、ProgRP、CYFRA21-1 针对高风险者进一步检查，在降低SPN 癌变导致的病死率的同时，还可避免良性患者不必要的手术，得到合理治疗。

综上所述，血清CEA、NSE、ProgRP、CYFRA21-1与SPN恶性病变关系密切，同时可有效诊断恶性SPN。