误诊为化脓性脑膜炎的葡萄糖转运体1缺陷综合征1例

陈嘉蕾,刘平,胡文广,李思秀,蓝明平

葡萄糖转运体1缺陷综合征(GLUT1-DS)是一种罕见的神经系统遗传性疾病,其发病率为1/83000～1/90000[1]。该病是由于SLC2A1基因变异致使位于血-脑屏障内皮细胞及星型胶质细胞上的葡萄糖转运体1表达量减少或功能部分丧失,葡萄糖不能有效通过血-脑屏障,导致脑组织能量供应不足,产生一系列神经系统症状[1-2]。其临床表现多样,尤其是婴儿期起病的患儿多以反复惊厥为主要表现,加之该病患儿CSF糖显著降低,故易被误诊为化脓性脑膜炎等颅内感染性疾病。由于GLUT1-DS是一种可治疗的疾病,早期给予生酮饮食(KD)治疗[1,3]可明显改善预后,因此早期诊断尤其重要。现报道1例误诊为化脓性脑膜炎的GLUT1-DS,以期提高临床医师对其的认识。

1 病例患儿,女,3个月23 d,因“惊厥频发一月余”于2021年4月来我院就诊。一月余前患儿无诱因出现惊厥发作,表现为双目凝视,口唇发绀,呼之不应,双拳紧握,持续时间10 s至1 min,共发作二十余次,最多时5次/d。病初患儿有神萎,伴流涕、喷嚏,偶有咳嗽、吐沫及呛奶,病程中无发热及肌张力障碍等。院外曾住院治疗1个月,多次行CSF检查均提示糖降低(1.6～1.9 mmol/L),血常规、肝肾功、血糖、电解质、EEG、头颅MRI平扫+增强及多次CSF有核细胞数、蛋白、氯及培养均正常,诊断为“化脓性脑膜炎”,给予头孢噻肟200 mg/(kg·d)单药治疗2周及联合美罗培南120 mg/(kg·d)治疗2周,同时给予左乙拉西坦口服,但惊厥发作及CSF检查结果无缓解。生后无缺氧窒息病史。否认惊厥、肌张力障碍及发育落后家族史。起病前后智力运动语言发育基本正常。查体:体重6.6 kg,头围40 cm,神清,反应好,心肺腹查体正常,双侧瞳孔等大等圆,对光反射灵敏,四肢肌力正常,四肢肌张力高,膝反射及跟腱反射(),病理征及脑膜刺激征阴性。入院后禁食6 h完善CSF糖为1.6 mmol/L(正常值:2.8～4.5 mmol/L),同期血糖为6 mmol/L,CSF糖/血糖为0.27。CSF有核细胞数、蛋白、氯及培养均正常。头颅MRI、ECG、心脏彩超未见异常。查6 h视频EEG示睡眠期右侧后颞区少量尖波发放(图1)。结合病史、CSF改变等,临床高度警惕GLUT1-DS,进一步完善基因检查。

图1 患儿发作间期视频EEG示睡眠期右侧后颞区尖波发放

经患儿父母同意后,采集患儿及其父母外周静脉血5 ml,委托合作机构赛福基因对患儿及其父母的血液标本进行全外显子组测序。结果检测到SLC2A1基因c.1198C>T(p.R400C),经家系验证为新生突变(图2)。该位点变异已有致病性报道,根据美国分子遗传协会指南评级为致病性变异。患儿最终诊断为GLUT1-DS。除外KD治疗禁忌证后,及时启动经典KD治疗。末次随访年龄为1岁4个月,患儿在启动KD治疗第1 d至末次随访1年间未再出现惊厥发作,运动智力语言发育正常,EEG恢复正常,同时未出现KD不良反应,并逐渐减停左乙拉西坦。

图2 受检位点Sanger测序图

2 讨论化脓性脑膜炎为神经内科常见疾病之一,CSF检查为其诊断的金标准,典型的CSF改变为有核细胞数增高,且多个核细胞占优势,同时伴蛋白增高、糖降低,其中CSF糖与血糖比值的降低诊断灵敏性最高[4]。但临床上常因抗生素的使用,导致CSF改变不典型,仅表现为CSF蛋白增高或CSF糖降低。然而CSF糖降低并非仅见于化脓性脑膜炎等颅内感染性疾病,还可见于低血糖、脑膜癌、CNS淋巴瘤、神经结节病及GLUT1-DS等[1,5]。其中GLUT1-DS是可治疗的神经系统遗传性疾病,早诊断、早治疗可显著改善患者预后,然而该病易被漏诊及误诊,影响患者的预后。

GLUT1-DS于1991年由De Vivo首次报道。该病临床症状缺乏特异性,且临床表现多样,导致该病早期诊断困难。惊厥发作、运动障碍及精神运动发育迟缓是其三大核心症状,其发生率分别为82%、66%及59%,此外还可表现为小头畸形、发作性疲劳、交替性偏瘫等[1,6]。其中药物难治性惊厥发作常常是该病的首发症状,平均起病年龄为8月龄[7],可表现为多种形式的惊厥发作,最常见的发作形式为失神发作(47%)及全面强直-阵挛发作(45%),另外还包括肌阵挛发作(31%)、局灶性发作(28%)、失张力发作(18%)、强直发作(12%)及痉挛发作(3%),其中早发型失神发作对该病的诊断具有提示意义[6]。运动障碍是GLUT1-DS另一主要症状,尤其在成人患者中常见[8-9],空腹或运动时明显,情绪波动及发热等也可诱发[1]。典型的运动障碍症状包括共济失调(57%)、肌张力低下(36%)、发作性运动障碍(31%)、肌张力障碍(26%)、构音障碍(18%)、舞蹈样动作(7%)等[6],非典型的包括发作性异常眼球运动、瘫痪等[7,10],其中发作性异常眼球运动可作为疾病早期诊断的临床线索,其发生率为13%～32%,推测与大脑发育不成熟或能量耗竭有关[6,10]。

目前SLC2A1基因是GLUT1-DS的主要致病基因,定位于1p34.2,编码钠依赖葡萄糖转运子1蛋白。基因检测发现SLC2A1基因变异虽可确诊该病,但检测结果阴性也并不能除外GLUT1-DS[1]。研究[1,7]发现基因型与临床表型的严重程度可能相关,错义变异临床症状较轻,无义变异、剪接变异及移码变异为中重度,而拷贝数变异表型最重,然而该种相关性并不能解释所有的病例。

CSF糖的检测是诊断GLUT1-DS的重要依据,尤其是对基因检测阴性的患者。临床上,需禁食4～6 h进行腰椎穿刺,同时在穿刺前需完善同步血糖的检测以保证结果的准确性。CSF糖显著降低为GLUT1-DS的特征性改变,该值常低于2.2 mmol/L。同时CSF糖与同步血糖的比值也明显降低。临床上,当排除颅内感染,临床符合GLUT1-DS表现,且CSF糖<2.2 mmol/L和(或)CSF糖与同步血糖比值<0.45时,即可诊断GLUT1-DS[11]。本例患儿CSF糖仅1.6 mmo/L,且CSF糖/血糖为0.27,而CSF其他检查均正常,符合GLUT1-DS的诊断。

KD是一种高脂肪、低碳水化合物、蛋白质和其他营养元素合适配比的饮食方案,是GLUT1-DS的首选治疗方法[1,3,12]。KD产生的酮体可直接取代葡萄糖为大脑提供能量,故能有效的控制惊厥发作、改善运动障碍及发育水平[6,9]。文献[6]报道,经KD治疗后,52%的GLUT1-DS患者达到无惊厥发作,31%发作减少,同时82%的患者运动障碍症状得到改善,59%认知功能有显著提高。KD的疗效与诊治的年龄密切相关,而与患者的临床症状、SLC2A1基因变异类型、KD的种类及生酮比例等无关[6],因此一旦诊断后应尽早启动KD治疗,至少维持至青春期或成人期,是否需终身治疗尚无定论[1,3]。

综上,CSF糖降低不仅仅见于颅内感染等疾病,对婴儿期起病,伴反复惊厥、运动障碍及精神运动发育迟缓的患儿,应警惕GLUT1-DS。GLUT1-DS是可治疗的遗传性疾病,早期诊治尤其重要。KD为首选治疗,一旦考虑该病,应尽早启动KD治疗。