免疫炎症因子在肝内胆管癌中的预测价值

刘桂玲， 窦杰， 孟慧娟， 马炳奇

潍坊医学院附属医院 a. 肝胆胰外科， b. 皮肤科， 山东 潍坊 261031

肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是继肝细胞癌之后最常见的原发性肝脏恶性肿瘤之一，起源于肝内二级以上胆管分支的上皮细胞。由于起源不同，ICC与肝细胞癌在发病机制、临床表现、治疗手段及预后方面存在显著差异。同时，虽然ICC与胆囊癌及其他胆管癌有着共同的胆管细胞起源，但是其在流行病学、病理生物学、临床表现和治疗方式上显示出独有的特点。而且，ICC内部的异质性也十分明显，可分为大胆管型和小胆管型两个亚型［1-2］。根据美国国家癌症研究所SEER数据库的结果，ICC的总发病率为0.95/10万人，在肝脏恶性肿瘤中的占比约为15%；而在欧洲、北美、亚洲、日本和澳大利亚等各国，ICC的发病率在过去20年一直在上升，其中泰国的发病率最高，为96/10万人［3］。因此，ICC越来越受到重视。

1 ICC的治疗现状

手术切除是ICC的主要治疗方式，亦是目前可潜在治愈ICC的唯一手段。对于潜在可切除且没有手术禁忌的患者应进行手术治疗；然而，只有20%～40%的ICC患者可以接受根治性手术，有些还需要广泛切除和重建胆道，以获得阴性的手术切缘。ICC患者通常表现为较大的局部晚期肿瘤，需要进行技术复杂和具有挑战性的手术，这在一定程度上可能降低了手术切除率。ICC手术治疗的生存获益仍然不够理想，据报道，在中位无病生存期为26个月的ICC患者中，复发率高达50%～60%；而在大多数研究中，ICC手术切除后的5年生存率为15%～40%［4］。

虽然手术切除是ICC潜在治愈的方法，但许多患者在诊断时已表现为多发肿瘤、大血管侵犯或者淋巴结转移，超出了根治性切除的标准，失去了手术机会。这些患者可能适合局部区域治疗或者系统治疗，以及最佳的支持治疗。局部区域治疗或系统治疗可以缓解患者的症状，并可能对总生存期产生积极影响［5］。

对于不可切除的ICC患者的局部区域治疗包括放疗、经动脉化疗栓塞、经动脉灌注化疗、放射栓塞和射频消融等，然而目前还没有公认的一线推荐方案。但是，这些局部区域治疗手段对ICC患者来说是可选择和安全可靠的。多项研究结果显示：对于不可切除或者复发性ICC患者，局部区域治疗可控制疾病进展并延长生存期，或者作为转化治疗的手段实现肿瘤降期与手术切除的目标［4-5］。

ICC系统治疗的手段主要包括全身化疗、靶向和免疫治疗。目前ICC相关的临床试验存在着一定的局限性。一方面，与肝细胞癌相比，同质性的ICC患者入组数量有限，影响了研究的准确性；另一方面，部分研究纳入了胆囊癌及其他胆管癌患者作为研究整体，这些研究结果用于ICC治疗推荐不够可靠。即使研究获得阳性结果，也不能作为当前的临床实践标准。全身化疗在ICC系统治疗中发挥着不可替代的作用。Primrose等［6］研究确立了卡培他滨作为ICC术后辅助化疗的标准方案。而吉西他滨联合顺铂是晚期ICC患者的一线推荐化疗方案，这在ABC-02［7］和BT22［8］研究中获得了证实，并且研究结果进一步显示ECOG评分为0～1分的患者获益更大。近年来，免疫治疗或者靶向治疗发展迅速，已成为许多恶性肿瘤的标准治疗方案，并展现出了前所未有的疗效，但免疫与靶向治疗在ICC中的作用需进一步确认。目前，靶免治疗的研究多为Ⅰ～Ⅱ期临床研究，大型Ⅲ期临床试验证据较少，TOPAZ-1相关研究［9］初步结果显示，靶免联合治疗可以控制疾病进展，提高客观缓解率，延长生存时间。这提示免疫与靶向治疗在ICC中有着广阔的治疗前景［1，5］。

2 免疫炎症反应与肿瘤的相关性

炎症和肿瘤的发生发展密不可分。在一些恶性肿瘤中，炎症微环境先于肿瘤出现；反之，在另外一些肿瘤中，细胞的恶性改变诱发了促进肿瘤进展的炎症微环境。感染和炎症约占致癌因素的25%。炎症相关性癌症的特征是突变性DNA损伤。炎症反应产生的活性氧/氮不仅会损伤DNA，还会损伤其他生物大分子，如蛋白质和脂质，导致其功能障碍。这种损伤导致的抗氧化蛋白功能障碍可能会增加氧化应激。生物大分子的损伤可能形成氧化应激的恶性循环，导致癌症的发生。表观遗传学改变如DNA甲基化和microRNA失调在肿瘤发生中起着至关重要的作用。慢性炎症促进遗传和表观遗传畸变，且发病机制多种多样。这些变化中涉及的指标可能是液体活检中有用的生物标志物，可用于癌症的早期发现和预防［10］。

肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）是肿瘤发生和进展的前提及基础。TME中的免疫细胞在肿瘤发生过程中发挥着重要作用，这些肿瘤相关免疫细胞可能具有抑制或促进肿瘤进展的功能。虽然TME内的肿瘤抑制免疫细胞倾向于在肿瘤早期靶向杀伤癌细胞，但癌细胞可能最终仍会逃脱免疫监视，甚至通过多种机制逃避肿瘤抑制免疫细胞的细胞毒功能。免疫逃逸能力作为恶性肿瘤的一个新特征，同时也能够为肿瘤治疗新策略提供机会，即利用免疫细胞对抗癌细胞。近年来，免疫检查点调节剂（CTLA4和PD-1/PD-L1抗体）和过继免疫细胞（CAR-T免疫疗法）在多种恶性肿瘤中表现出显著的抗肿瘤作用，开创了肿瘤治疗的新时代［11］。

Job等［12］研究根据TME转录组以及蛋白表达差异精细地描述了ICC的异质性，并确定了4种不同的基于TME的临床亚型，这提示不同免疫功能障碍机制的患者具有不同治疗预后，旨在通过临床分型为ICC患者选择合适的免疫治疗方案。笔者团队［13］也发现，感染调控过程中的HVEM/BTLA通路在ICC进展中发挥着重要作用。这提示免疫炎症因子（immuneinflammatory factor，IIF）与ICC发生和发展密不可分。

3 ICC中IIF的分类及特点

目前已发现部分炎症指标可能有效反映肿瘤内部的炎症状态，这些IIF与肿瘤进展及预后指标存在着明显的相关性。许多研究［14-16］表明，IIF对实体恶性肿瘤患者的术后生存结局具有预测价值，如胰腺癌、肝细胞癌和胆管癌等。

IIF包括中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、淋巴细胞与单核细胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）、血小板计数与淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、格拉斯哥预后评分（Glasgow prognostic score，GPS）、全身炎症评分（systemic inflammation score，SIS）、全身免疫炎症指数（systemic immune inflammation index，SII）、预后指数（prognostic index，PI）、炎症和肿瘤指标预后评分（prognostic inflammatory and tumor score，PITS）等，且均是基于血常规、C反应蛋白（CRP）、白蛋白（Alb）和肿瘤标志物等血液学指标计算得出，即通过这些IIF可以反映出患者肿瘤的免疫炎症状态，并且能够有效预测患者的生存预后［17-25］。

通过查阅相关国内外文献，本文总结并分析了近二十种目前报道的IIF（表1）。这些IIF的设计理念基本一致，计算方法相互交叉，适用条件彼此融合，而且种类繁多。因此，为了更好地认识和理解上述IIF，需要对其进行合理分类。而笔者团队［22］曾根据IIF的计算标准对其进行归类并总结分析，以便于临床医生更加高效地运用IIF指导ICC患者的治疗。

表1 ICC中IIF的分类、计算标准及截断值Table 1 The classification， calculation criteria and cutoff value of IIF in ICC

第一类为直接炎症因子，包括NLR、LMR、PLR和SII等，通过血常规中的淋巴细胞、中性粒细胞、血小板和单核细胞计数的比值计算得出，获取简单，计算方便，值得在临床中推广应用。第二类为肿瘤标志物，包括CA19-9、CEA、CA242和Fer。准确地说，肿瘤标志物不是狭义的IIF。但是，肿瘤标志物既是ICC患者辅助诊断及判断预后的指标，又能作为炎症指标的有效补充。故肿瘤标志物可以作为广义的IIF在临床中应用。第三类为联合炎症因子，包括GPS、SIS、PI和PITS等，是以血常规指标为基础，并联合CRP、Alb或者肿瘤标志物等其他临床指标而计算的评分系统。这类IIF通过对ICC患者生存风险因素进行分级，更为精准地判断患者的生存预后。

TNM分期是公认的判断ICC患者预后的指标，其能够准确地反映肿瘤的进展状态。但是，在手术前很难获得准确的TNM分期，故其在术前评估中应用受到了限制。而术前IIF分级与患者TNM分期呈显著的相关性，并能够有效预测ICC患者术后的生存结局［18］。因此，IIF可作为一种便捷、高效的生物学标志物，在术前用于对拟行手术治疗的ICC患者进行疗效分层。

4 IIF在ICC中的价值比较

上述IIF生物标志物的预测能力在ICC中并不完全一致。例如，Lin等［17］及Saito团队［25］均发现PLR是ICC患者术后总生存期的独立预测因子，而笔者团队［19］和Ohira团队［21］均认为PLR与ICC术后生存结局无关。因此，本文结合文献报道和笔者团队的研究成果深入分析，并对比了以上IIF预后价值的作用和特点。

直接炎症因子纳入的预测指标主要是淋巴细胞、中性粒细胞、血小板和单核细胞计数，因此笔者团队单独分析了这4项指标在ICC中的预测价值［18］。结果显示，中性粒细胞计数和单核细胞计数均是ICC患者术后无瘤生存期和总生存期的预测因素（P值均＜0.05），而血小板计数与ICC患者术后生存结局无显著相关性。同时，该研究结果显示淋巴细胞计数对ICC患者预后的预测价值未达到统计学意义（P＝0.073），但Sellers等［20］研究发现淋巴细胞计数是ICC患者术后长期生存的预测因子（P＝0.001 3）。因此，笔者认为中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞计数是有效指标，而血小板计数是无效指标。当2个有效指标联合应用时，NLR、LMR等指标在ICC中的预测能力比单一指标更有价值；而PLR由于纳入了血小板计数（无效指标），其预后价值明显下降，在笔者团队的研究中PLR不能有效预测ICC的生存结局。当3个有效指标联合应用时，PII和IS等预测能力会进一步提升，并优于单一或者2个有效指标的联合。如前所述，淋巴细胞、中性粒细胞和单核细胞计数在ICC中均具有较好的预测价值，因此PII在3个联合指标中是计算相对简单、预测价值更高的IIF［19］。

ICC缺乏特有的肿瘤标志物。CA19-9是目前公认的ICC中最有价值的肿瘤标志物，可以用来辅助诊断、判断预后和监测复发［26］。但是，胆管梗阻合并胆红素升高的患者亦会引起CA19-9水平升高，这在一定程度上限制了其预测价值。CEA是胃肠道肿瘤相对特有的肿瘤标志物，也是ICC患者诊断和随访的必查项目。虽然对ICC诊断和预测价值低于CA19-9，但是CEA水平不受胆红素的影响，在黄疸患者中应用更有意义。近几年CA242和Fer在ICC中的预测价值也得到了证实，可以作为CA19-9和CEA的有效补充应用于术前评估和术后预后判断［18］。

联合炎症因子，一般是血常规指标联合其他炎症因子（CRP、Alb或者肿瘤标志物）获得的预后指标，通过利用多个不同指标的优势可以获得比单一指标更有价值的IIF。所以，整体而言，联合炎症因子的预后价值优于直接炎症因子或肿瘤标志物。如果联合炎症因子纳入了更高效的直接炎症因子和肿瘤标志物，其预后价值会更高，如PITS、SIS和SIR。这些结果在笔者团队的研究中也得到了证实［22］。

按照上述思路，除了血常规、肿瘤标志物、肝功能外，CRP也应该作为术前常规检测项目，这样既可以全面评估患者的一般情况和预后，又能进一步研究和优化免疫炎症指标的评分系统。目前尚没有将上述所有免疫炎症指标纳入同一ICC患者群体的研究，缺乏这些指标在同一个大样本群体中的预后价值对比的数据。因此，期待基于数据更加全面的大样本研究来进一步优化IIF评分系统，提高IIF的预后价值。

5 总结

总而言之，IIF可以分为直接炎症因子、肿瘤标志物和联合炎症因子三大类。PII是ICC中计算相对简单、预测价值较高的直接炎症因子；CA19-9和CEA是目前ICC中最有价值的肿瘤标志物；联合炎症因子在ICC中预后价值优于直接炎症因子和肿瘤标志物。推荐使用IIF中的PITS、SIS或SIR作为ICC患者生存预后的评分系统。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：刘桂玲负责查阅文献，撰写文章；窦杰参与论文起草；孟慧娟参与论文起草，修改文章关键内容；马炳奇负责提出论文思路，参与论文指导，修改文章并最后定稿。