慢性乙型肝炎患者肝细胞癌监测依从性的影响因素分析

任朦， 陶军秀， 李紫明， 郝琦， 杨益， 施雨峰， 刘逸藩， 许悦， 郑通通，李晓东，

1 湖北中医药大学中医临床学院， 武汉 430065； 2 湖北省中医院肝病科， 中医肝肾研究及应用湖北省重点实验室， 武汉 430061； 3 湖北省中医药研究院， 武汉 430074

据世界卫生组织2020年全球癌症统计，原发性肝癌是第6位常见恶性肿瘤及第3位肿瘤致死病因，约有90.6万新发病例和83万死亡病例［1］。原发性肝癌中接近90%为肝细胞癌（以下简称肝癌），目前，肝癌的发病率仍在不断上升［2］。2022年，国家癌症中心发布的2016年全国癌症统计数据显示，在我国，肝癌发病率位居恶性肿瘤第3位，死亡率居第2位，严重威胁我国人民的生命健康［3］。HBV感染是肝癌的首要病因，尤其是在东亚及非洲国家［4］。我国肝硬化和肝癌患者中，病因为HBV者分别占77%和86%［5］。近年来，随着诊疗技术的提升，接受根治性治疗的巴塞罗那肝癌临床分期（BCLC）0或A期肝癌患者，其5年总生存率高达69.0%～86.2%［6］。因此，慢性乙型肝炎（CHB）患者作为肝癌高危人群，亟需进行连续、系统、定期的肝癌监测，以实现肝癌早期诊断和治疗的目标。

国家卫生健康委员会发布的《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》［7］推荐，借助于肝脏超声和血清AFP进行肝癌早期筛查，建议高危人群至少每隔6个月进行1次检查。多项研究［8-9］表明有CHB病史的患者更积极参与肝癌筛查，但目前有关CHB患者长期肝癌定期监测依从性的相关研究较少。鉴于肝癌的高发病率及高病死率，迫切需要开展CHB患者肝癌定期监测依从性的临床研究。故课题组对前期参与本中心临床研究且结束临床研究时间＞4年的CHB患者进行肝癌监测依从性及影响因素分析，以期为临床制订CHB患者的肝癌监测方案及为提高患者预后提供指导。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2012年6月—2016年12月在湖北省中医院肝病科参加课题研究的465例CHB患者作为研究对象。课题组在随访结束后均对所有患者进行健康宣传教育，即作为肝癌高危人群，建议CHB患者至少每隔6个月进行1次肝癌早期筛查，筛查项目主要包括肝脏超声显像和血清AFP。

1.2 纳排标准

1.2.1 纳入标准 （1）年龄≥18周岁；（2）符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》［10］的诊断标准；（3）参与本中心临床研究且结束临床研究时间＞4年；（4）签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 （1）合并感染其他病毒性肝炎、酒精性脂肪肝、自身免疫性肝病等其他肝病患者；（2）合并精神障碍或不能配合调查的患者。

1.3 资料收集 2020年9月—2021年12月，联系前期参与课题研究的CHB患者参与随访，内容包括：（1）患者一般情况，包括性别、年龄、肝癌监测频率（近5年，监测频率≥2次/年，定义为定期监测依从性好）、婚姻状态、经济收入、文化程度、家族史、HBV DNA（＜50 IU/mL，判断为阴性）、服用抗病毒药物情况等；（2）中医证候评分，参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［11］自行设计，经相关肝病专家论证后修订而成（附录A），该问卷主要评判受试者疾病严重程度，共26个条目，如口干、口苦、食欲、胁肋疼痛、倦怠乏力、腰酸、失眠、多梦等，每个条目最低得分0分，最高得分3分，未进行标准化，得分越高，症状越重。所有随访人员均经过统一培训，按照统一标准对患者进行随访。

1.4 质量控制 在问卷调查填写前，随访人员向患者解释调查目的，取得患者知情同意签字及配合；问卷调查表在数据录入前由专人进行核查，如有疑问，由2名随访人员补访修正。

1.5 统计学方法 使用SPSS 25.0统计软件进行数据分析。正态分布计量资料以表示；非正态分布计量资料以M（P25～P75）表示，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料组间比较采用χ2检验。采用多因素Logistic回归分析CHB患者肝癌定期监测依从性的影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况 本研究共随访患者323例（电话随访100例，门诊到访223例），失访138例，死亡4例（3例因肝癌死亡，1例因脑溢血死亡），中位随访时间6.75（5.75～8.50）年。其中男251例，女72例。累积肝癌发生率3.72%（12/323），其中男10例，女2例，不同性别人群肝癌发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。发生肝癌的患者平均年龄（50.58±7.72）岁。12例肝癌患者中，50%（6/12）为主动检出，其中5例BCLC分期为A期，1例C期，目前均病情稳定；50%（6/12）为被动检出，其中4例在外院检出（2例存活），分期不详，2例在本院检出（1例存活），分别为BCLC A期和C期。纳入回归模型分析223例，病例筛选流程见图1。

图1 病例筛选流程Figure 1 Case screening flow chart

2.2 监测人群特征分析 323例CHB患者，电话随访100例，其中52例拒绝配合随访，仅获知现有疾病情况；48例获知近5年肝癌定期监测频率、抗病毒药物服用情况、疾病状态等资料，但缺乏月收入、文化程度、中医证候评分、HBV DNA载量等一般资料。48例CHB患者中，男38例，女10例，平均年龄（47.6±1.8）岁，22.92%（11/48）的患者定期监测肝癌指标，29.17%（14/48）的患者停用抗病毒药物。门诊到访CHB患者223例，男171例，女52例，年龄28～71岁，平均（49.8±9.7）岁。定期进行肝癌监测患者占30.94%（69/223），男性31.0%（53/171），女性30.8%（16/52），45～60岁的CHB患者居多，占55.2%（123/223），94.2%（210/223）的患者为中学、大专及以上学历，月收入3 000～10 000元人群占65.9%（147/223）。47.1%（105/223）的患者长期接受CHB相关健康宣传教育，82.1%（183/223）的CHB患者坚持服用抗病毒药物，92.8%（207/223）的患者未出现耐药现象，HBV DNA阴性患者占84.3%（188/223）。具有乙型肝炎家族史的患者占58.7%（131/223），具有肝癌家族史的患者占27.4%（61/223）。监测人群特征情况详见表1。

表1 CHB患者肝癌定期监测依从性影响因素的单因素分析Table 1 Univariate analysis of factors influencing regular monitoring of hepatocellular carcinoma in CHB patients

2.3 不同特征CHB患者肝癌定期监测依从性比较单因素分析结果显示：不同年龄、是否长期接受健康教育、是否持续服用抗病毒药物、HBV DNA阳性和阴性CHB患者的肝癌定期监测依从性比较，差异均有统计学意义（P值均＜0.05）（表1）。

2.4 多因素Logistic回归分析CHB患者肝癌监测依从性的影响因素 以是否定期进行肝癌监测为因变量，根据临床经验控制混杂因素，将性别、年龄、是否长期接受健康宣传教育、肝癌家族史、抗病毒药物服用情况、HBV DNA及病程纳入Logistic回归方程模型（赋值情况见表2），模型总体有意义（χ2＝53.507，P＜0.001），模型拟合优度效果较好（P＞0.05）。多因素分析结果显示，相较于45～60岁CHB患者，年龄≥60岁的CHB患者肝癌定期监测依从性较差（OR＝0.197，95%CI：0.050～0.777，P＝0.020）；长期接受健康宣传教育可提高肝癌定期监测的依从性（OR＝4.810，95%CI：2.219～10.429，P＜0.001）（表3）。

表2 CHB患者肝癌监测依从性影响因素的Logistic回归分析变量赋值表Table 2 Variable assignment table for Logistic regression analysis of factors influencing hepatocellular carcinoma monitoring compliance in CHB patients

表3 CHB患者肝癌监测依从性的影响因素分析Table 3 Logistic regression analysis of influencing factors of compliance for hepatocellular carcinoma monitoring in patients with CHB

3 讨论

本研究通过对前期参加课题研究且结束临床研究时间＞4年的CHB患者进行随访，发现作为肝癌高危人群的CHB患者，30.94%的患者坚持进行肝癌定期监测。韩国一项全国人口历史队列研究［12］显示，在414 074例成人CHB患者中，定期随访者占22.9%；云南省某医院肝癌高危人群1年肝癌监测依从性为18.67%［13］，故CHB患者随访依从性及肝癌定期监测依从性有待进一步提高。一项来自上海的随机对照试验［14］表明，一年两次的肝癌筛查将肝癌的死亡率降低了37%。因此，应积极推进肝癌高危人群的定期监测，以期在肝癌发生的早期阶段进行临床干预。

本研究结果显示，年龄是影响CHB患者肝癌定期监测依从性的因素之一，相较于45～60岁，年龄≥60岁CHB患者肝癌定期监测依从性下降约81.3%。研究［15］证实，年龄＞40岁、男性、有肝癌家族史是肝癌发生的危险因素，且随着年龄的增加，肝癌发生风险增加。目前，抗HBV治疗仍无法完全避免肝癌的发生［16］。本研究通过对CHB患者随访发现，年龄在45～60岁的患者肝癌监测依从性更高，可能原因是此年龄阶段的CHB患者多肩负家庭责任，更加关注自身健康状态，故肝癌监测的依从性好。随着年龄的增长，由于病程较长、经济费用等原因，≥60岁的CHB患者逐渐开始降低了对疾病的重视程度，产生了监测疲劳，同时也存在一定程度的侥幸心理，从而导致该年龄段的CHB患者肝癌监测依从性较差。提示医务人员在临床工作中应重点关注年龄≥60岁的CHB患者，建立针对性的肝癌定期监测依从性宣传教育方案，以提高高龄患者肝癌监测依从性，有助于肝癌的早期发现。

本研究发现，长期接受健康宣传教育比未长期接受健康宣传教育的CHB患者肝癌定期监测依从性约提高3.81倍。健康教育通常被纳入癌症预防规划［17］。一项旨在评估健康教育对参与宫颈癌筛查计划影响的系统评价［18］证实，与接受常规治疗的女性相比，接受宫颈癌健康宣传教育的女性宫颈癌筛查率显著提高。健康宣传教育的核心在于教育人们树立健康意识、改变不良的生活行为方式，养成良好的生活习惯，以降低或消除影响健康的危险因素。目前，慢病管理和健康宣传教育多用于慢性病患者群体，依托临床课题研究而开展。因此，医务人员须有效开展针对CHB患者的长期健康教育工作，提高对疾病发展趋势的知识储备和科学认识，积极对待疾病，提高肝癌监测依从性，有助于肝癌的早发现、早诊断、早治疗，提高患者生存率。

一项针对2 328例的CHB患者长期随访队列研究［19］表明，有肝癌家族史，基线更高的HBV DNA水平，HBeAg阳性，末次随访更高的ALT、HBV DNA水平以及无抗病毒治疗是CHB患者长期随访依从性的独立影响因素。在本研究中，肝癌家族史、是否抗病毒治疗、HBV DNA水平等因素不是CHB患者肝癌监测依从性的独立影响因素，可能与以下几个方面有关：（1）本研究中27.4%的CHB患者有肝癌家族史，占比较少；（2）本研究的随访人群前期均参加了本中心的临床课题研究，对CHB的发展有一定程度的认识，知晓服用抗病毒药物的重要性，坚持服用抗病毒药、HBV DNA阴性的CHB患者占比较高（分别为82.1%、84.3%），可能对结果有一定的影响，也进一步说明了健康宣传教育的重要性。

本研究存在的不足之处：（1）本研究对象结束临床研究课题出组时间最长8年，周期较长，部分患者未定期随访；（2）肝癌相关血清学指标变化对CHB患者肝癌定期监测依从性的影响未予以分析。后期需加强对CHB患者的有效随访，扩大随访人数，进一步深入研究，为制订长期宣传教育方案提供临床依据。

综上所述，CHB患者肝癌监测的依从性有待进一步提高，年龄和是否长期接受健康教育是CHB患者定期进行肝癌监测的独立影响因素。在未来的临床工作中，医务人员需针对不同年龄阶段的CHB患者进行分层健康宣传教育，增强CHB患者对疾病的正确认识和积极心态，以期提高CHB患者肝癌定期监测依从性。

伦理学声明：本研究方案于2019年4月4日经由湖北省中医院伦理委员会审批，批号：HBZY2019-C13-01，所纳入患者均签署知情同意书。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：任朦、陶军秀负责资料分析，撰写论文；李紫明、郝琦、杨益、施雨峰、刘逸藩、许悦、郑通通参与数据收集及整理；李晓东负责指导撰写文章并最后定稿。