HBV感染家庭聚集性传播的影响因素及远期结局情况分析

刘立， 常丽仙， 牟春燕， 张映媛， 李惠敏， 罗煜， 李俊义， 刘春云

1 云南大学政府管理学院， 昆明 650041； 2 昆明市第三人民医院云南省传染病临床医学中心肝病科，昆明 650041

慢性乙型肝炎是严重威胁人类健康的全球性传染病，HBV的感染呈世界性流行。尽管近些年慢性乙型肝炎的防治取得了较大的进步，但HBV感染一直是全球亟需解决的最重要的公共卫生问题之一。据世界卫生组织［1］报道，全球约有2.57亿慢性HBV感染者。目前我国一般人群HBsAg阳性流行率约为6.0%，慢性HBV感染者约7 000万人，HBV感染者的绝对数值仍然巨大，其中15%～20%可发展为肝硬化和肝细胞癌［2］。许多慢性HBV感染者家庭因病致贫、因病返贫的现象突出，给患者、家庭和社会都带来了沉重的经济负担，因此乙型肝炎的防治仍是我国面临的严峻的公共卫生问题［2］。尽管我国各地均实行了免费的乙型肝炎疫苗接种，但由于地域经济发展不平衡、社会教育文化水平不一、个体卫生知识参差不齐等，HBV感染仍具有明显的家庭聚集性，且聚集程度和特点差别较大［3-5］。云南省地处我国西南边境，少数民族众多，经济相对落后，HBV感染率相对较高，但HBV家庭聚集的相关研究缺乏。为掌握云南省HBV感染家庭聚集性、影响因素及远期结局，并为预防及控制乙型肝炎家庭聚集提供策略和依据，本研究对云南省部分HBV感染的家庭聚集性情况进行调查，并对HBsAg阳性者的结局情况进行随访观察5年，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2015年1月—2017年12月在昆明市第三人民医院门诊部、住院部确诊的HBsAg阳性患者。纳入标准：（1）HBsAg阳性时间超过6个月；（2）6个月内未进行过抗病毒治疗；（3）同意每年不少于1次复诊；（4）家庭成员≥2名，共同生活超过1年；（5）家庭成员同意配合调查。排除标准：（1）纳入前已经进行抗病毒治疗者；（2）已确诊肝癌者；（3）依从性差者。

1.2 方法 首次调查的门诊或住院HBsAg阳性患者，经其知情同意后填写调查表。调查表按照中国疾病预防控制中心制定的《HBsAg阳性人群家庭成员免疫预防策略研究方案》中的《HBsAg阳性人群及家庭成员个案调查表》，并根据需要进行调整，记录血生化指标、病毒学指标等检测结果。患者的家庭成员同意在1个月内来本院进行检测或在当地二甲以上的医院进行检测，并同意完成相关的纸质调查表或电子调查表。调查由经过培训的调查人员完成。采集信息时要求调查对象能够独自并如实填写，避免信息交叉和影响。

对筛查出的HBsAg阳性者建立观察队列，追踪随访资料，根据患者就诊时的ID号、电话号码、具体地址等从本院的门诊电子系统和住院病例系统获取，或从患者微信就诊平台获取或电话获取。

1.3 干预措施 纳入研究后，部分患者进行了抗病毒治疗，抗病毒治疗药物包括使用恩替卡韦、富马酸替诺福韦、聚乙二醇干扰素α中的一种或联合使用或序贯使用，连续使用时间超过1年以上。抗病毒的适应证按照《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》［6］执行。

1.4 检测指标和仪器 临床生化检测使用日本奥林巴斯AU400全自动生化仪。HBV标志物检测采用罗氏公司e601全自动电化学发光免疫分析系统，试剂购自罗氏诊断产品（上海）有限公司的配套试剂（HBsAg的稀释采用HBsAg-QN Dil HepB在相应的平台强制稀释）。cobas HBV DNA检测使用罗氏公司全自动AmpliPrep/cobas TaqMan48系统检测仪，试剂使用罗氏公司的配套试剂，线性检测范围为2×10～1.7×108IU/mL。采用法国Echosens公司FibroScan进行肝硬度值检测。对于超声结果提示肝硬化或肝癌的患者进一步行腹部增强CT或增强MRI检查，以进一步确诊。

有少数家庭成员在外院进行检测，不同医院若使用不同的方法或试剂进行检测，应为云南省二甲以上医院通用的方法。

1.5 相关指标定义 HBsAg阳性家庭聚集定义为1户家庭中有≥2例HBsAg阳性者。家庭聚集率为≥2例HBsAg阳性户数/总HBsAg阳性户数×100%［7］。

肝硬化的诊断标准符合《肝硬化诊治指南》［8］。肝癌的诊断标准符合《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》［9］。

1.6 统计学方法 应用SPSS 25.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以表示；非正态分布的计量资料以M（P25～P75）表示。计数资料组间比较采用χ2检验。通过二项分布拟合优度χ2检验进行HBV感染的家庭聚集性分析。使用单因素和多因素非条件Logistic回归分析HBsAg阳性者家庭聚集的影响因素和新发肝硬化或肝癌的影响因素。绘制预测HBV家庭聚集传播的受试者工作特征曲线（ROC曲线）。使用Kaplan-Meier法分析HBsAg阳性者肝硬化或肝癌的累积发生率，并采用Log-rank检验进行比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共收集459户HBsAg阳性者及其家庭成员，包括病例在内合计1 536例，其中家庭成员2名的有172户（37.47%），家庭成员3名的有129户（28.10%），家庭成员4名的有66户（14.38%），家庭成员5名的有48户（10.46%），家庭成员6名及以上的有44户（9.59%）。459户家庭共检出618例HBsAg阳性者，其中检出1例HBsAg阳性者的家庭有352户（76.69%），检出2例HBsAg阳性者的家庭有68户（14.81%），检出3例HBsAg阳性者的家庭有28户（6.10%），检出4例HBsAg阳性者的家庭有9户（1.96%），检出5例HBsAg阳性者的家庭有2户（0.44%）（表1）。

表1 HBsAg阳性者例数和家庭成员数的分布情况Table 1 Distribution of HBsAg positive cases and family members

HBsAg阴性者和HBsAg阳性者的人口学特征分布情况见表2。两组年龄均以35～60岁的人群均多；少数民族分布中以彝族最多，其次是白族、哈尼族、傣族；职业均以农民和工人居多；文化程度两组均以高中及以下占大多数。

表2 所有调查对象的人口学特征Table 2 Demographic characteristics of all respondents

2.2 HBsAg阳性家庭聚集性分析 将HBsAg阳性者分布的实际户数与理论户数应用二项分布拟合χ2检验，结果表明，HBV的传播具有家庭聚集性（χ2＝95.393，P＜0.001），HBV的家庭聚集率为23.31%。

459户中，有107户HBsAg阳性者≥2名。对107户的家庭传播途径进行分析，结果显示，68户家庭具有单一的传播途径（母子/母女传播26户、夫妻间传播18户、父子/父女传播10户、兄弟姐妹间传播8户、其他亲属间传播6户）；39户家庭存在两种及两种以上的传播途径，最多见的仍为母子/母女传播。夫妻传播途径共计40对，其中男传播女21例、女传播男12例、不明确7例。对107户家庭聚集中的81户HBsAg阳性者HBV病毒株同源性进行了检测，HBV全基因序列分析结果显示，65户的病毒全基因序列完全一致，16户的病毒全基因序列同源性在99.5%～100%，判断具有同源性。

2.3 HBV家庭聚集性传播的影响因素分析 调查HBsAg阳性者及家庭成员的人口学特征、经济收入、受教育程度、生活习惯、血常规、肝肾功能、血生化指标、HBV DNA载量等，以是否家庭内聚集为因变量，上述指标为自变量，进行单因素Logistic回归分析。结果显示，性别、18～35岁、民族、职业、月收入、共用洁具、基线肝硬化、TC和HBV DNA是HBV家庭聚集形成的影响因素（P值均＜0.05）（表3）。

表3 HBsAg阳性病例的家庭聚集单因素分析Table 3 Single factor analysis of family aggregation of HBsAg positive cases

将单因素分析结果有统计学意义的变量进行多重共线性检验，各个变量的VIFS值＜10，表明各变量之间没有明显共线关系，可进一步行多因素Logistic回归分析。结果显示，性别、共用洁具、月收入、民族、基线肝硬化、TC和HBV DNA是HBV家庭内聚集形成的独立影响因素（P值均＜0.05）（表4）。

表4 HBsAg阳性病例的家庭聚集多因素分析Table 4 Multi-factor analysis of family aggregation of HBsAg positive cases

2.4 预测HBV家庭聚集传播的ROC曲线 以性别、民族、月收入、是否共用洁具、基线肝硬化、TC和HBV DNA作为检验变量，以是否聚集作为状态变量，绘制ROC曲线，结果显示性别、民族、月收入、是否共用洁具、基线肝硬化、TC和HBV DNA的AUC分别为0.62、0.56、0.54、0.55、0.53、0.58和0.74（图1）。使用该7项指标联合绘制多变量ROC曲线，其AUC为0.79（图2）。

图1 单项指标预测HBV家庭聚集传播的ROC曲线Figure 1 ROC curve for predicting HBV family agglomeration transmission by single indicator

图2 7项指标联合预测HBV家庭聚集传播的ROC曲线Figure 2 ROC curve for predicting HBV family aggregation transmission using a combination of seven indicators

2.5 新发肝硬化或肝癌的影响因素分析 HBsAg阳性者平均随访4.80年，其中有85例新发肝硬化或肝癌。对新发肝硬化或肝癌的影响因素进行单因素和多因素Logistic回归分析，结果显示，家庭聚集、抗病毒治疗、ALT、TC是新发肝硬化或肝癌的独立影响因素（P值均＜0.05）（表5）。

表5 新发肝硬化或肝癌的单因素和多因素Logistic回归分析Table 5 Single factor and multiple factor Logistic regression analysis of new liver cirrhosis or liver cancer

2.6 肝硬化或肝癌累积发生率的比较 非HBV聚集性传播家庭的352例HBsAg阳性者共随访1 714.17人年，人均随访时间4.87年，随访期间发生新发肝硬化或肝癌35例，发生率为9.94%，发病密度为20.41/1 000人年；107户HBV聚集性传播家庭中的266例HBsAg阳性者共随访1 252.33人年，人均随访时间4.71年，随访期间新发生肝硬化或肝癌50例，发生率为18.80%，发病密度为39.93/1 000人年。HBV传播聚集家庭的肝硬化或肝癌的发病率高于非聚集家庭，差异有统计学意义（χ2＝10.012，P=0.002）。应用Kaplan-Meier法绘制两类家庭的肝硬化或肝癌的累积发生率（图3），结果显示，HBV传播聚集家庭的肝硬化或肝癌的累积发生率高于非聚集家庭（χ2＝10.629，P＜0.001），相对危险度为2.097（95%CI：1.317～3.339）。

图3 HBV家庭聚集与非家庭聚集患者的肝硬化或肝癌累积发生率Figure 3 Accumulative incidence of liver cirrhosis or liver cancer in HBV family aggregation and non family aggregation

2.7 抗病毒治疗对新发肝硬化或肝癌发生的影响以是否抗病毒治疗、是否为HBV聚集性传播家庭对618例HBsAg阳性患者进行分层分析，其中非HBV聚集性传播家庭未抗病毒治疗患者232例，累积新发肝硬化或肝癌31例（13.36%）；抗病毒治疗患者120例，累积新发肝硬化或肝癌4例（3.33%）。HBV聚集性传播家庭未抗病毒治疗患者120例，累积新发肝硬化或肝癌39例（32.50%）；抗病毒治疗患者146例，累积新发肝硬化或肝癌11例（7.53%）。4组肝硬化或肝癌的累积发生率比较，差异有统计学意义（χ2=52.378，P＜0.001）（图4）。

图4 HBV家庭聚集与非家庭聚集中抗病毒和未抗病毒患者的肝硬化或肝癌累积发生率Figure 4 Cumulative incidence of liver cirrhosis or liver cancer with antiviral and non antiviral in HBV family aggregation and non family aggregation

3 讨论

有研究［10-11］表明，HBV的传播具有明显的家庭聚集性的流行病学特征，危险因素差异较大，但密切的生活接触是HBV传播的主要原因之一。本调查结果显示，HBsAg阳性者具有明显的HBV传播家庭聚集性，家庭聚集率为23.31%。本研究中HBV传播方式以母婴传播为主，其次是夫妻间的传播，与其他地区的传播方式稍有不同［5，12］。且夫妻间传播中，男性传播给女性占比高于女性传播给男性，分析原因可能为女性阴道黏膜表面小血管较丰富，更易破裂，或其生殖道慢性炎性反应等更易受到HBV感染。因此HBsAg阳性者其家庭成员将是HBV感染的重点人群，应重点进行筛查，并做好相应成员的防控工作。

对HBsAg阳性者家庭聚集性传播收集到的人口学特征、经济指标及实验室指标等进行单因素和多因素分析，结果显示性别、民族、月收入、共用洁具、基线肝硬化、TC和HBV DNA是HBsAg阳性者家庭聚集性传播的独立影响因素（P值均＜0.05）。女性对家庭聚集性传播具有较大影响，对女性进行重点筛查、母婴阻断、夫妻间阻断是阻断家庭聚集性传播的重点。对HBsAg阳性女性进行相关的知识培训和教育显得刻不容缓，包括其血液、唾液、经血、其他体液等均可能检测出HBV DNA并进行传播的知识普及。相较于汉族而言，少数民族亦是家庭聚集性传播的危险因素［13-14］。少数民族地区经济、文化等相对落后，部分民族习俗是传播各种疾病的高危因素，如至今仍有部分少数民族保留生饮某些动物血、生食某些动物肉或昆虫、食用半熟肉制品、针刺拔罐等习俗。应采取相应的措施，在少数民族中宣传科学知识，引导其摈弃不良习俗，降低HBV在家庭中的聚集性传播。云南省地区多是山区，发展比较缓慢，相当多的人群居住在深山之中，月收入低，部分家庭还处于正在解决或刚刚解决温饱问题，对健康问题缺少关注［15］。家庭中1名成员感染HBV很难被发现或发现后也无力解决。如何尽快提高本地区人群的卫生意识、加大本地区的卫生投入，以及与发展当地经济提高收入并举，是迫切需要解决的难题。共用洁具也是影响HBV家庭聚集性传播的危险因素，在其他的研究［16］中已得到证实。不同的是，本地区部分人群共用洁具也有当地不良习惯的因素；已经发生肝硬化的家庭，表明该成员感染HBV时间更长，且没有得到重视和治疗，有更多的机会传播给其他家庭成员。而如何更早发现、更及时地进行干预可能是阻止HBV传播的最有效手段。TC降低是家庭内HBV聚集性传播的危险因素，可能与本地区人群营养相对缺乏、抵抗力低有关。HBV DNA水平越高，传染性越强，越容易在日常的密切接触中传染给其他的家庭成员。HBV DNA的AUC＞0.70，表明其在所有的危险因素中权重最大。提示及早进行干预，快速有效降低患者HBV DNA载量，是有效控制HBV传播的最直接措施。

本研究对618例HBsAg阳性者进行了纵向追踪，显示家庭聚集、抗病毒治疗、ALT和TC是新发肝硬化或肝癌的独立影响因素（P值均＜0.05）。进一步对家庭聚集和抗病毒进行分层分析，结果显示，在平均随访的4.80年期间，共新发85例肝硬化或肝癌，其中HBV传播聚集性家庭且未抗病毒治疗者的肝硬化或肝癌的累积发生率最高，而非HBV传播聚集性家庭且抗病毒治疗者的肝硬化或肝癌的累积发生率最低。证实了家庭聚集是肝硬化或肝癌的危险因素，而抗病毒治疗是阻止肝硬化或肝癌发生的强有力的保护因素，表明抗病毒治疗对该类患者的重要性并具有积极效果［17-18］。因此，有必要将存在家庭聚集现象的患者作为高危人群进行监测，或扩大适应证进行抗病毒治疗。本研究亦有一定的局限性，研究资料来自于单中心，有待多中心的研究进一步证实。

综上，针对本地区的特点因地制宜地制订HBsAg的筛查、控制和预防措施，对HBsAg阳性家庭给予重点监测，在经济、政策、健康教育、少数民族文化和技术等方面加大支持及引导力度，从而减少HBV传播导致的家庭聚集。

伦理学声明：本研究方案于2022年9月7日经由昆明市第三人民医院伦理委员会审批，批号：2022090704，所纳入患者均签署知情同意书。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：刘立负责课题设计，撰写和修改论文；常丽仙、牟春燕、张映媛和李惠敏参与收集数据和资料分析；罗煜、李俊义和刘春云负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。