膀胱副节瘤的临床特征及预后分析

杨治立,卢丽雯,张 婷,罗文坚,韩彦通,张 勇,崔林刚,魏寅生,李 腾,孟庆军

(郑州大学第一附属医院：1.泌尿外科;2.口腔颌面外科;3.胸外科,河南郑州 450052)

膀胱副节瘤(paraganglioma of the urinary bladder,PUB)是一种罕见的神经内分泌肿瘤,临床上易误诊为膀胱恶性肿瘤,术前准备不充分造成手术意外风险增加[1-2]。目前发表的文献大多为病例报道[3-6],临床医生对该病的临床表现、治疗、预后等方面的认识有限。本研究回顾性分析41例PUB患者的临床资料,结合文献总结PUB的临床特征并分析其预后,以期提高临床对该疾病的认识。

1 对象与方法

1.1 研究对象及选取标准纳入郑州大学第一附属医院2012年9月—2022年9月收治的PUB患者41例。纳入标准：①经病理确诊;②临床资料完整可靠;③无其他恶性肿瘤病史;④确诊时无其他危及生命的合并症。通过本院电子病例系统收集患者的临床资料,包括性别、年龄、首发症状、肿瘤功能及部位、手术方式、有无术中血流动力学不稳定(hemodynamic instability,HDI)、肿瘤最大径、肿瘤生长模式、Ki-67表达状态等。

1.2 相关定义及分组无功能性PUB是指患者在围术期内无任何临床表现,术后病理确诊为PUB。根据既往文献资料[2,7],将HDI定义为术中出现收缩压≥160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或平均动脉压<60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),将Ki-67低表达定义为Ki-67增值指数≤3%,将Ki-67高表达定义为Ki-67增值指数>3%。根据受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线所得最佳截断值,对患者按不同年龄及肿瘤最大径进行分组。

1.3 随访方法通过查阅患者住院或门诊病历、电话回访等方式进行随访。随访起点为病理确诊日期,终点为2022年9月1日或患者死亡日期,随访时间以月为计量单位。

1.4 研究终点本研究的终点是无复发生存期(relapse-free survival,RFS)和总生存期(overall survival,OS)。RFS定义为从确诊到肿瘤局部复发或远处转移的时间间隔,OS定义为从确诊到任何原因导致患者死亡的时间间隔。

1.5 统计学方法使用SPSS 21.0软件及GraphPad Prism 9.3.1软件对数据进行统计学分析。符合正态分布的定量资料用¯x±s表示,非正态分布的定量资料用M(Q1,Q3)表示,计数资料用频数和百分比描述。采用Kaplan-Meier法进行生存分析,用log-rank检验比较组间差异,P<0.05为差异具有统计学意义。生存分析纳入的指标参照国内外关于PUB预后的相关文献报道选择纳入[7-9]。

2 结 果

2.1 一般资料本组包含PUB患者41例,男20例(48.8%),女21例(51.2%)。确诊年龄10～79岁,中位年龄52岁。首发症状表现：儿茶酚胺增多症14例(34.1%),其中10例表现为排尿发作;血尿7例(17.1%);无症状者20例(48.8%),均为体检发现。无功能性肿瘤16例(39.0%)。肿瘤部位：前壁12例(29.3%),后壁16例(39.0%),顶壁4例(9.7%),侧壁9例(22.0%),其中左侧壁7例,右侧壁2例。肿瘤最大径0.5～7.5 cm,中位肿瘤最大径为2.3 cm。

2.2 实验室检查结果部分患者接受儿茶酚胺及其代谢产物的含量测定,包括血浆甲氧基肾上腺素类(metanephrine and normetanephrine,MNs)、24 h尿儿茶酚胺及24 h尿香草扁桃酸(vanillylmandelic acid,VMA)。12例、16例、16例患者分别接受血浆MNs、24 h尿儿茶酚胺、24 h尿VMA检测,升高例数分别为4例、10例、2例。

2.3 影像学检查结果所有患者术前均接受影像学检查,均为单发且无淋巴结或远处转移。彩超表现为膀胱壁大小不等的实性低回声或等回声肿物,随体位改变不移动,回声欠均匀,内部可见丰富的血流信号(图1A)。计算机断层扫描(computed tomography,CT)表现为膀胱壁圆形或类圆形实性肿物,其内密度多不均匀,偶见钙化或坏死,动脉期可见明显强化,静脉期强化程度下降,少数病例可见病变周围多发迂曲的血管影(图1B)。磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)表现为膀胱壁类圆形或团块状等/稍长T1混杂长T2信号,弥散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)高b值弥散受限呈高信号,表观弥散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)图呈低信号,增强扫描动脉期可见明显均匀或不均匀强化,静脉期及延迟期强化程度略下降,呈持续性强化(图1C)。14例患者接受膀胱镜检查,2例未见阳性,阳性者多表现为膀胱黏膜下类圆形肿物,其上膀胱黏膜光滑完整,部分病例可见黏膜下血管迂曲扩张(图1D、E、F)。4例患者镜检同时取病变组织活检,仅1例阳性。

A：彩超示实性低回声肿物;B：增强CT动脉期可见明显强化;C：MRI表现;D、E：膀胱镜示肿物表面黏膜光滑完整;F：膀胱镜窄带成像可见肿物黏膜下血供丰富。

2.4 治疗及随访情况41例患者均接受手术治疗,术前诊断为PUB 18例、尿路上皮癌22例、脐尿管癌1例,术前误诊率为56.1%。14例(34.1%)接受经尿道膀胱肿物电切术(transurethral resection of bladder tumor,TURBT),25例(61.0%)接受膀胱部分切除术(partial cystectomy,PC),2例(4.9%)接受膀胱根治性切除术(radical cystectomy,RC)。22例(57.9%)术中出现HDI。41例均获随访,随访时间4.0～125.0个月,中位随访时间为59.0个月。5例局部复发,5例远处转移,转移部位包括骨、肺及淋巴结。截至随访结束,共有6例(14.6%)死亡。

2.5 病理特征肉眼可见肿瘤界限较清楚,切面呈灰黄或灰红色,可见出血、坏死和溃疡(图2A)。镜下见肿瘤多数生长在尿路上皮下固有层或固有肌层,瘤细胞呈巢状排列,细胞巢之间有明显的血管网分隔。瘤细胞体积较大,颗粒状胞质丰富,呈嗜碱性。细胞核呈圆形或卵圆形,核分裂象罕见或缺乏(图2B)。11例(26.8%)表现为浸润性生长。免疫组化方面,所有患者Ki-67检测均呈阳性,29例(70.7%)呈低表达,12例(29.3%)呈高表达。其他标志物阳性率：Syn(38/38)、NSE(10/10)、CD56(32/32)为100.0%,CgA为94.6%(35/37),S-100为86.5%(32/37),GATA-3为61.1%。AE1/AE3(0/38)、CK5/6(0/8)、CK7(0/24)、CK20(0/22)、CK8/18(0/5)、EMA(0/9)、p63(0/17)均呈阴性。

A：大体观;B：镜下瘤细胞呈巢样排列(HE,×200)。

2.6 生存分析用Kaplan-Meier法进行生存分析(图3),在整个随访期间,全组患者的生存时间为110.9个月(95%CI：102.5～119.4个月),5年OS率为95.7%;无复发生存时间为103.6个月(95%CI：89.7～117.6个月),5年RFS率为84.8%。

图3 PUB患者RFS及OS的生存曲线

进一步分析结果显示,不同肿瘤最大径、生长方式、Ki-67表达状态分组之间的OS及RFS差异有统计学意义(P<0.05,表1),肿瘤最大径≤2.8 cm、非浸润性生长、Ki-67低表达的患者有较长的OS及RFS(图4)。对于肿瘤最大径≤2.8 cm且行不同手术的两组患者,生存分析显示两组之间的OS及RFS差异无统计学意义(P>0.05,图5)。

表1 不同临床特征PUB患者的RFS及OS生存曲线差异的比较

A、D：肿瘤最大径;B、E：生长模式;C、F：Ki-67表达状态。

图5 不同手术方式对肿瘤最大径≤2.8 cm的PUB患者预后的影响

3 讨 论

PUB是一种罕见的神经内分泌肿瘤,在所有膀胱肿瘤中占比不足0.05%[8],可发生于任何年龄段,男女之间的发病率没有明显差异[8,10],以膀胱前壁、后壁多见,常为单发。在发病年龄、性别比例、发病部位上本组病例与国内外文献一致。其典型的临床症状由儿茶酚胺的产生和释放引起[11],表现为阵发性、持续性或在持续性的基础上阵发性发作的高血压。此外,如果肿瘤突破尿路上皮,可出现肉眼血尿。本组近一半病例由体检发现,无任何临床症状,这可能与肿瘤的功能状态及国民健康意识逐渐提高有关。

儿茶酚胺及其代谢产物的检测是PUB定性诊断的主要方法[9],首选血浆或尿液MNs检测,可同时检测血或尿中儿茶酚胺及VMA。由于大部分病例缺乏典型临床表现,本组病例仅16例行定性诊断。定位诊断方面,B超、CT、MRI等影像学检查已广泛应用于临床,CT因其灵敏度及特异度较高,并可发现肺部转移灶,为临床首选诊断手段。本组病例影像学表现和文献报道一致[4,12-13]。此外,131I-间碘苄基胍(metaiodobenzylguanidine,MIBG)核素显像、生长抑素受体显像等功能影像学检查,对多发、恶性、转移性肿瘤的定位比CT 更准确[10,14],但是由于设备受限、检查繁琐,一般不作为初筛检查。膀胱镜检查也是诊断PUB的重要方法,但存在一定局限性[15]。本研究认为,如果肿瘤未突破膀胱黏膜,活检常为阴性,且活检本身可能会诱发高血压危象,故而不推荐对怀疑PUB的患者进行活检。

组织学上,肿瘤组织主要由主细胞排列成细胞索或细胞巢,周围环绕支持细胞和毛细血管网[3,11,16-17]。免疫组化神经内分泌标记物如CgA、CD56、Syn、NSE呈阳性,上皮标记物如CK7、CK20、AE1/AE3、Cam5.2呈阴性,支持细胞S-100片状阳性,如果有毛细血管存在,CD34呈阳性[3,11,16]。其他尿路上皮标记物如GATA-3和p63常呈阴性,但也有GATA-3阳性的病例报道[16]。本组病例在组织学及免疫组化方面和既往文献相符。此外,本研究还显示PUB对CK5/6、CK8/18、EMA等标志物染色均为阴性。

PUB的治疗以手术为主,术前须进行充分药物准备,如患者症状明显,术前可留置导尿管,排空膀胱,以减少儿茶酚胺的释放。该疾病误诊率高,术前仅28.9%能明确诊断[18],非计划再手术率也相对较高[19]。PUB的增强CT表现与尿路上皮癌不同,其血供丰富,周围多见曲张的血管(图1B),术前CT如出现上述表现,可开展相关化验检查明确诊断,减少误诊。本组病例术前误诊率为56.1%,高于文献报道。目前文献表明,TURBT可能无法切净位置较深或向膀胱外生长的肿瘤[20-21],如果术前诊断基本明确,应首选PC。然而,本研究发现,不同手术分组对肿瘤最大径≤2.8 cm的患者预后没有显著影响,因此,对于肿瘤最大径≤2.8 cm且向膀胱内生长的肿瘤,TURBT因其创伤小、术后恢复快等优势,应为临床首选手术方式。当肿瘤位于三角区、范围广、侵犯膀胱壁全层或累及邻近组织时,应考虑行RC[20]。对于无法接受手术的患者,可选择化疗、放疗或131I-MIBG等治疗方案[6]。

PUB患者的预后较好,本组病例5年生存率为95.7%,部分肿瘤会出现局部复发或远处转移。本组复发率为12.2%,与文献报道的局部复发率为5%～15%不等相符[5]。本研究发现,最大径>2.8 cm、呈浸润性生长、Ki-67高表达的肿瘤有更高的复发或转移几率。有文献报道,即使在术后20年后,仍可出现远处转移[22]。因此,根据2016年欧洲内分泌学学会指南[23],建议对所有接受手术的PUB患者进行终身的年度随访,随访内容包括临床症状、生化指标、影像学检查、膀胱镜检查等。

本研究尚存在不足之处,如样本量偏少、为单中心回顾性研究,且随访时间较短。后续研究可以通过纳入多中心、大样本的病例,延长术后随访时间以进一步明确该病的临床特征及预后影响因素。因无文献支持,我们根据ROC曲线所得最佳截断值对肿瘤最大径进行分组,因此,对于最大径>2.8 cm的肿瘤,其最佳手术方式的选择仍需进一步研究。

综上所述,PUB较罕见,明确诊断需依据病理,治疗首选手术切除,预后较好,需长期随访。