不同剂量胰岛素滴鼻对老年食管癌根治术患者术后谵妄的影响*

施 琴,黄青青,林 露,刘 敏,曾镜铮,巩 固△

(1.川北医学院麻醉学系,四川南充 637000;2.中国人民解放军西部战区总医院麻醉科,成都 610083)

术后谵妄(postoperative delirium,POD)是老年人常见的术后并发症,被定义为一种以记忆力、意识和认知波动性障碍为特征的急性神经精神疾病[1],其在食管癌术后发生率可高达48.4%[2]。有研究表明,患者发生谵妄后会导致短期死亡率增高,住院时间延长,远期痴呆风险增高10倍[3-4],因此预防POD的发生具有重大社会意义。研究发现,大脑神经元上存在有胰岛素受体(insulin receptor,IR),该受体可参与人类海马的学习记忆活动[5]。胰岛素经鼻给予后可绕过血脑屏障,通过鼻腔嗅神经直接传输到中枢脑脊液循环系统,增加脑内胰岛素水平[6],从而激活神经元细胞膜IR,改善记忆、认知功能。本课题组前期的研究[7]已经表明术前鼻内重复给予胰岛素可以降低老年患者POD的发生率,然而目前还未有不同剂量胰岛素对POD影响及副作用的研究。本研究旨在探讨不同剂量胰岛素鼻内重复给药对老年食管癌根治术患者POD的影响及潜在副作用,为临床广泛应用经鼻给予胰岛素预防POD寻求合适剂量。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择西部战区总医院2021年11月至2022年6月择期行食管癌根治术的老年患者100例。按照随机数字表法将患者分为4组:C组、I1组、I2组和I3组,每组25例。纳入标准:年龄≥60岁;美国麻醉医师协会(ASA)分级 Ⅰ～Ⅲ级;BMI≤28 kg/m2;拟于全身麻醉下行食管癌根治术;签署知情同意书。排除标准:经鼻给药禁忌的患者(如鼻腔有缺损或者病变);有高血压、糖尿病史;有胰岛素过敏史;有酗酒史;术前无法沟通(昏迷、深度痴呆或语言障碍、严重的视觉和听觉障碍);简易智力状况量表(mini-mental state examination,MMSE)评分过低[文盲<17分,小学程度<20分,中学程度(包括中专)<24分];严重心、肝、肾功能疾病;神经系统疾病或精神疾病病史。退出标准:试验期间经鼻以外的途径使用了胰岛素;术后3 d内再次进行手术;发生不可预料的不良事件(如药物过敏、麻醉和手术意外等);患者失访。本研究已通过西部战区总医院伦理委员会审核(伦理批件号:2019ky64),且所有受试者均已签署知情同意书。

1.2 分组与处理方法

C组:受试者于术前2 d开始使用一次性鼻腔给药雾化装置(无锡耐思生命科技股份有限公司)经鼻给予生理盐水,每次0.5 mL(给药方式:给药时嘱患者仰卧,头后仰,使鼻孔朝上,双侧鼻孔给药剂量一致,给药后轻捏两侧鼻翼2～3次,使药液充分吸收),每天2次,给药时间为9:00和19:00,手术当天麻醉前10 min给予最后1次,共5次。I1组:受试者于术前2 d开始使用相同类型的鼻腔雾化装置经鼻给予速效胰岛素(万邦,江苏)20 U (0.5 mL)/次,给药方式、时间及次数同C组。I2组:受试者于术前2 d开始使用相同类型的鼻腔雾化装置经鼻给予速效胰岛素30 U (0.75 mL)/次,给药方式、时间及次数同C组。I3组:受试者于术前2 d开始使用相同类型的鼻腔雾化装置经鼻给予速效胰岛素40 U (1 mL)/次,给药方式、时间及次数同C组。

所有受试者在首次给予试验药物前1 d进食早饭前,佩戴实时持续葡萄糖监测系统(CGMS,深圳硅基传感科技)进行血糖连续监测。监测时间为给予首剂试验药物前1 d至术毕,共计4 d。

1.3 麻醉方法

入手术室后,局部麻醉下行桡动脉穿刺置管监测有创动脉压并行血气分析,常规监测心电图(ECG)、血氧饱和度(SpO2)、二氧化碳分压(PetCO2)和脑电双频指数(BIS),开放外周静脉。以舒芬太尼0.4 μg/kg,依托咪酯0.3 mg/kg,顺式阿曲库铵0.2 mg/kg进行全身麻醉诱导后气管插管,调节麻醉机呼吸参数:FiO270%,VT 6～8 mL/kg,RR 12～15次/min,I∶E 1∶2,PetCO2控制在35～45 mmHg,行右侧颈内静脉穿刺置管。4组受试者术中均行静-吸复合麻醉:静脉泵注瑞芬太尼0.2～0.4 μg·kg-1min-1,丙泊酚4～8 mg·kg-1h-1,辅以适当浓度的七氟烷,维持BIS值40～60,间断追加顺式阿曲库铵。必要时术中给予血管活性药物稳定血压、心率,并在体温监测下合理应用加温毯保暖。4组患者术后均使用一次性镇痛泵,配方:舒芬太尼2 μg/kg+酒石酸布托啡诺注射液5 mg+托烷司琼10 mg,总量100 mL,2 mL/h。术毕将受试者送至麻醉后恢复室 (PACU),待受试者Steward苏醒评分达6分后送回病房。

1.4 观察指标与评估方式

1.4.1一般资料

记录受试者年龄、性别、体重指数、文化程度、手术时间、术前血红蛋白水平、术中出血量和术中输液输血量、尿量等。

1.4.2主要指标

4组受试者术后3 d内POD总发生率:术后1～3 d(9:00和19:00)对受试者进行谵妄评估。首先采用Richmond躁动镇静量表(Richmond Agitation-Sedation Scale,RASS)对受试者的镇静/躁动水平进行评估。如果RASS评分为-4分或-5分,终止POD评估并将患者定义为昏迷状态;如果RASS评分高于-4分(-3～5分),则转用ICU意识模糊评估量表(Confusion Assessment Method of the Intensive Care Unit,CAM-ICU)评估POD,评估内容包括:(1)意识状态急性改变或波动;(2)注意力障碍;(3)意识水平改变;(4)思维混乱。同时存在(1)、(2),且符合(3)或(4)任意1项,均可诊断为POD[8]。请同一医生在首次给药前采用MMSE量表进行筛查;术后1、2、3 d采用RASS量表及CAM-ICU量表进行谵妄评分。

CGMS血糖变异相关指标:给予首剂试验药物前1 d至术毕的平均葡萄糖(MBG)水平,标准差(SD),平均血糖波动幅度(MAGE),血糖变异系数(CV),葡萄糖≤2.8 mmol/L的时间百分率(%)[9];发生低血糖的总例数(同一受试者发生几次就记为几例),其中低血糖的诊断标准为典型低血糖症状+血清葡萄糖水平≤2.8 mmol/L。

给药后鼻腔刺激症状发生率:给药2 d后进行鼻部症状总评分(total nasal symptom score,TNSS),评估内容包括鼻塞、流涕、鼻痒和喷嚏,0分=无症状,1分=轻度症状,2分=中度症状,3分=重度症状,总分12分,分值越高鼻腔刺激症状越重。同时按照“皮肤黏膜刺激反应评分标准”观察受试者鼻内外的可视范围内有无水肿、红斑、溃疡等现象,0～0.49分为无刺激,0.5～2.99分为轻度刺激,3.0～5.99分为中度刺激,6.0～8.0分为重度刺激[10]。

1.5 样本量计算

文献回顾[2,7]老年食管癌根治术患者POD发生率可达48.4%,经鼻给予20 U胰岛素后POD发生率为13.5%,假设经鼻给予30 U胰岛素后POD发生率为10%,经鼻给予40 U胰岛素后POD发生率为9%,α为0.05,效能1-β为0.9,w为0.407,所需的样本总量为86例。考虑到16%的脱落率,按照4组受试者样本量1∶1∶1∶1分配,本研究设定每组研究例数为25例。

1.6 统计学处理

2 结 果

100例受试者中,共有6例为脱落数据:其中C组中有1例因术后胸腔内出血再次手术退出;I1组中有2例因静脉滴注胰岛素而退出;I2组中有2例因拒绝术后随访、配合度差而退出;I3组中有1例因静脉滴注胰岛素而退出。最终有94例纳入统计分析。

2.1 一般资料

4组受试者的年龄、性别、BMI、文化程度、手术时间、ASA分级、术前血红蛋白水平、术中输血量和术中出血量比较差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。

表1 4组受试者一般资料的比较

2.2 4组受试者术后3 d内POD发生率比较

C组术后发生POD 10例(41.67%),I1组术后发生4例(17.39%),I2组术后发生1例(4.34%),I3组术后发生1例(4.17%),与C组相比,I1组、I2组与I3组术后3 d内POD发生率明显降低(P<0.05);与I1组相比,I2组、I3组术后3 d内POD发生率明显降低(P<0.05);I2组与I3组术后3 d内POD总发生率差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 CGMS血糖变异相关指标

与C组相比,I1组、I2组给药后MBG、SD、MAGE、CV、低血糖发生总次数均差异无统计学意义(P>0.05);与C组、I1组、I2组相比,I3组给药后MBG降低;SD、MAGE、CV与低血糖发生总次数明显增加(P<0.05),见表2。

表2 血糖变异相关指标

2.4 给药后鼻腔刺激症状发生率

C组、I1组、I2组、I3组TNSS得分分别为(0.96±0.55)、(1.00±0.52)、(1.09±0.60)、(2.04±0.81)分。与C组相比,I1组、I2组TNSS得分基本接近(P>0.05);与C组、I1组、I2组相比,I3组给药后TNSS得分明显增加(P<0.05)。4组所有受试者口、鼻部可视范围内均未见水肿、流血、溃疡等现象,评分均为0分,差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

在POD众多的危险因素中,年龄是独立于手术、麻醉之外导致POD发生的不可逆的危险因素,因此接受食管癌根治术等创伤大且预估时间长的手术后,老年患者更容易发生POD[4,11]。探索除年龄等不可更改的危险因素外其他可降低POD发生率的干预因素,具有重要临床意义。中枢神经系统胰岛素信号传导中断[12-13]在POD的病理发展中起重要作用:中枢IR激活减少,导致神经元能量代谢受损;Tau蛋白磷酸化增加;神经元缠结变性、损伤与功能障碍,从而导致POD的发生。纠正大脑胰岛素缺乏的最有希望的方法之一是鼻内给药[6,14-15]:经嗅神经轴浆运输可绕过血脑屏障,激活大脑皮层、海马等区域的IR,从而改善大脑认知与记忆功能,具有方便、无创、全身反应轻等优点,鼻内应用胰岛素预防老年患者POD具有可行性。

本课题组前期研究[7,16]已表明术前鼻内重复给予20 U胰岛素可降低老年患者POD的发生率。根据临床其他类型患者(阿尔茨海默病和轻度认知缺陷患者等)的研究[17-18]与本课题组前期试验,本研究设置了20、30、40 U 3个胰岛素梯度,进一步深入研究不同剂量胰岛素对POD的影响。本研究结果与前期研究结果一致,与对照组相比,胰岛素组患者POD发生发生率明显降低。原因可能是胰岛素经轴浆运输直接入脑,激活神经元表面IR,通过中枢抗炎、增加脑血流量、激活Akt激酶而降低Tau蛋白磷酸化、减少缺氧自由基反应等方式产生脑保护作用[19-21]。同时,KULLMANN等[22]发现增加中枢神经通路的胰岛素对人类认知有有益影响,并认可了胰岛素在治疗认知障碍中的潜在作用。鼻内给予胰岛素用于POD预防,每次30 U是一个较适宜的剂量:30 U胰岛素组的受试者POD发生率明显低于20 U组,与40 U组发生率持平,可能与中枢神经元上IR受体的饱和性有关;但30 U组鼻腔刺激反应与低血糖发生率均低于I3组(40 U),血糖变异小,平均血糖更稳定,可能原因为随着剂量增加,鼻黏膜毛细血管吸收入血的胰岛素分子增加,全身反应(如低血糖)增加。且要注意鼻内施用高剂量胰岛素导致中枢胰岛素抵抗的可能性,国外研究[23]发现阿尔茨海默病患者长期(2～4个月)应用40 U的地特胰岛素会诱发慢性脑高胰岛素血症,导致中枢胰岛素抵抗,反而不利于记忆与认知功能的改善。高剂量胰岛素导致中枢胰岛素抵抗、神经表面受体饱和等因素可能是40 U组的POD发生率没有进一步降低的原因;但本研究仅在短期内应用普通胰岛素,受试人种也有差别,因此该剂量是否导致中枢胰岛素抵抗还需深入研究与讨论。

本研究有一些局限性:(1)没有收集谵妄的亚型、谵妄持续时间的数据;(2)没有研究不同类型的胰岛素对POD的作用是否与普通胰岛素一致。

综上所述,经鼻重复给予胰岛素可明显降低老年食管癌根治术患者早期POD的发病率,每次30 U可作为一个参考剂量应用于临床。