卡瑞利珠单抗致4 级血液学毒性1 例并文献分析

夏云强，卢秀花，陈忠光

卡瑞利珠单抗（camrelizumab，Cam）是一种IgG4 的抗程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）单克隆抗体，是由我国自主研发且具有完全自主知识产权的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）之一［1］。Cam 具有选择性高、亲和力强等特点，可靶向结合CD4+及CD8+T 细胞、B 细胞、自然杀伤细胞及树突状细胞等，进而增强人体自身免疫功能，但同时也会引发免疫相关不良事件（immunerelated adverse events，irAEs）［2］。Cam 常见的不良反应包括反应性毛细血管增生症、免疫相关性肺炎、免疫相关性心肌炎等［3］。应用ICI 治疗后同时出现多种血液学毒性症状的个案报道较少［4］，目前尚未见Cam 引起多种血液学毒性症状的相关报道，本文就1 例食管癌患者应用Cam 联合紫杉醇脂质体与顺铂方案后出现3 级血小板减少合并Ⅳ度白细胞（white blood cell，WBC）减少、粒细胞缺乏的病例进行探讨，并对Cam 引起血液学毒性的相关文献进行总结，以期为临床合理用药提供参考。

1 病例资料

患者，男性，53 岁，2023 年1 月4 日因确诊食管癌6 月，为行进一步治疗入院。患者此前于2022 年6 月无明显诱因出现进食哽噎感，伴有吞咽困难，无恶心、呕吐、腹痛、腹泻、咳嗽、咳痰等不适，胃镜检查结果显示食管癌、浅表性胃炎伴隆起糜烂、十二指肠炎，病理检查提示食管中-低分化鳞癌，诊断结果为：胸下段食管癌cTxN2M1期（即IVB 期），颈部淋巴结转移瘤，腹腔、腹膜后淋巴结转移瘤。给予注射用紫杉醇（白蛋白结合型）［齐鲁制药（海南）有限公司，国药准字H20193309，规格100mg］300mg/次，每21 天给药1 次，联合注射用卡铂（齐鲁制药有限公司，国药准字H10920028，规格0.1g）0.4g/次，每21天给药1 次，以21 天为1 个周期，共治疗2 个周期。患者于2022 年9 月19 日行胸腔镜探查手术，考虑无根治性手术指征，于2022 年10 月8 日起给予食管、纵隔姑息性放疗和化疗联合治疗，放疗剂量为50.4Gy/28 次，化疗方案为每周给予注射用紫杉醇脂质体（南京绿叶制药有限公司，国药准字H20030357，规格30mg）90mg/次，每7 天给药1 次，联合注射用顺铂（冻干型）（齐鲁制药有限公司，国药准字H20023461，规格20mg）40mg/次，每7 天给药1 次治疗，以7 天为1 个周期，共治疗4 个周期，患者可耐受，未出现血液系统不良反应，并于2022 年11 月28 日放疗结束后出院。患者否认其他慢性疾病；否认手术史、外伤史、输血史；否认肝炎史、血液系统疾病史；否认食物、药物过敏史；否认吸烟史；偶有少量饮酒史，100g/月。入院检查结果显示体温36.2℃，呼吸17 次/min，脉搏70 次/min，血压104/79mmHg，体表面积1.82m2。体格检查未见明显异常。入院诊断为：食管胸下段恶性肿瘤（中-低分化鳞癌 cTxN2M1 期，即ⅣB 期），颈部淋巴结继发性恶性肿瘤，腹腔、腹膜后淋巴结转移瘤。

2023 年1 月5 日辅助检查结果显示：WBC 为6.3×109/L，中性粒细胞绝对计数（absolute neutrophil count，ANC）为4.29×109/L，血小板计数（platelet count，PLT）为148×109/L，血红蛋白（hemoglobin，Hb）为97g/L。2023 年1 月6日采取注射用卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚生物医药有限公司，国药准字S20190027，规格200mg/瓶）200mg/次联合注射用紫杉醇脂质体270mg/次、注射用顺铂（冻干型）40mg/d（每周期的第1～3日）的方案进行治疗。2023 年1 月11 日复查血常规，结果显示：WBC 为2.44×109/L、ANC 为1.99×109/L、PLT 为68×109/L、Hb 为95g/L，立即给予糖皮质激素及升血小板、升WBC 治疗：注射用甲泼尼龙琥珀酸钠［国药集团容生制药有限公司，国药准字H20030727，规格40mg（按C22H30O5计）］40mg/次，qd，静脉滴注；注射用重组人白介素-11［齐鲁制药有限公司，国药准字S20030016，规格1.5mg（1200 万U）/瓶］3mg/次，qd，皮下注射；人粒细胞刺激因子注射液（北京双鹭药业股份有限公司，国药准字S19980010，规格150μg/瓶）300μg/次，qd，皮下注射，密切观察患者有无出血。2023 年1 月14 日复查血常规，结果显示：WBC 为0.67×109/L、ANC 为0.31×109/L、PLT 为41×109/L、Hb 为74g/L，提示Ⅳ度WBC减少、Ⅲ级血小板减少，符合抗肿瘤治疗后骨髓抑制。患者既往应用注射用紫杉醇脂质体及注射用顺铂（冻干型）时未出现骨髓抑制，临床药师考虑与本次治疗联用注射用卡瑞利珠单抗有关，辅助检查结果显示大便常规潜血试验阳性，考虑患者可能存在消化道出血，给予云南白药胶囊（云南白药集团股份有限公司，国药准字Z53020799，规格每粒装0.25g）0.5g/次，tid，口服进行止血治疗，注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠［山东安信制药有限公司，国药准字H20133353，规格2.25g（C23H27N5O7S 2.0g，C10H12N4O5S 0.25g）］ 4.5g/次，q8h， 静脉滴注以预防感染，并继续给予糖皮质激素、升血小板、升WBC 治疗。2023 年1 月15 日复查血常规，结果显示WBC 为1.14×109/L、ANC 为0.46×109/L、PLT 为47×109/L、Hb 为76g/L， 停用云南白药胶囊和糖皮质激素，继续进行预防感染、升血小板、升WBC 治疗。2023 年1 月18 日复查血常规，结果显示WBC 为12.15×109/L、ANC 为10.76×109/L、PLT 为74×109/L、Hb 为76g/L，停用注射用重组人白介素-11、人粒细胞刺激因子注射液及注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠，患者出院，嘱患者出院后加强营养。2023 年1 月28 日随访，血常规结果显示WBC 为6.08×109/L、ANC为4.41×109/L、PLT 为180×109/L、Hb 为96g/L。患者于2023 年1 月29 日再次入院，给予注射用卡瑞利珠单抗联合注射用紫杉醇脂质体、注射用顺铂（冻干型）治疗，2023 年2 月4 日复查血常规，结果显示WBC 为5.27×109/L、ANC 为4.41×109/L、PLT 为157×109/L、Hb 为98g/L，未出现骨髓抑制。2023 年2 月22 日随访结果显示，患者双肺多发结节灶，考虑转移瘤可能性大，腹膜后淋巴结较前增大，评估病情进展后考虑更换治疗方案，后失访。

2 讨论

2.1 药物不良反应关联性评价

患者既往无血液系统疾病，既往应用紫杉醇脂质体联合顺铂治疗4 个周期后未出现骨髓抑制，而2023 年1 月6 日行Cam 联合紫杉醇脂质体、顺铂治疗后，于2023 年1 月14 日出现WBC、ANC、PLT 和Hb 明显降低，考虑与Cam 有关。

根据关联性评价方法［5］进行评判，结果表明：①药物的使用过程与不良反应发生有明确的时间相关性。②Cam 的药品说明书中明确可能会导致中性粒细胞缺乏、WBC 减少及血小板减少等不良反应。③停用Cam 且采取措施进行对症治疗后，患者血小板、WBC 及中性粒细胞计数逐渐恢复至正常。④治疗前，患者血小板、WBC 及中性粒细胞计数均正常，暂不考虑疾病进展或肿瘤侵犯所引起。⑤前期应用紫杉醇脂质体及顺铂时患者未出现血小板减少、WBC 减少及中性粒细胞缺乏的临床表现。经评价，该患者出现骨髓抑制的不良反应为“很可能”。

依据药品不良反应因果关系评定方法中的计分推算法［6］进行评价，其中，评分≥9 分为有关，评分为5～8 分为很可能有关，评分为1～4 分为可能有关，评分≤0 分为可疑。该患者应用Cam 与不良反应的相关性评分为6 分，即很可能相关，提示患者发生粒细胞缺乏、Ⅲ级血小板减少等不良反应可能与Cam 联用紫杉醇脂质体、顺铂有关。该患者于2023 年1 月29 日入院再次行Cam 联合紫杉醇脂质体、顺铂方案进行治疗，治疗后随访患者，未再出现血小板降低、中性粒细胞缺乏和WBC 减少的情况。

2.2 Cam 致血液学毒性的作用机制及文献分析

Cam 致血液学毒性的作用机制尚不完全清楚。Cam 相关的irAEs 以皮肤毒性、肺脏毒性、心脏毒性、肝脏毒性、甲状腺毒性等为主［3］，Cam 引起的irAEs 可能与T 淋巴细胞活化平衡被破坏进而导致免疫反应异常增强有关［7］。有研究表明［8］，接受PD-L 或PD-L1 药物治疗的患者发生中性粒细胞减少症和血小板减少症的概率分别为0.94%及2.8%，与血液学irAEs 相关的血小板减少症为免疫性血小板减少症，Cam 的药品说明书提示免疫性血小板减少症的发生率为1.7%，其中Ⅲ级的发生率为1.2%，Ⅳ级的发生率为0.5%。相关研究提示［9］，应用ICI前存在免疫性疾病可增加免疫性血小板减少症的发生率，且患者的皮肤、黏膜可出现不同程度的出血。本例患者无免疫系统疾病，但在血小板下降的同时出现Hb 下降、大便潜血试验阳性，考虑有潜在的消化道出血。

以“卡瑞利珠单抗”“SHR-1210”“不良反应”“致”或“病例”为检索词检索中国知网（CNKI）、万方医学网、维普数据库中的相关文献，以“Camrelizumab”“SHR-1210”“adverse”（“induced” or “followed” or “related” or “associated”）为检索词检索PubMed、Web of Science、Embase 数据库中的相关文献，检索时间均为建库至2022 年9 月30 日。只收集Cam 相关irAEs 的个案报道类文献，逐一阅读题目及摘要后，排除非个案报道的临床疗效观察、临床指南及专家共识的文献，且文献中需明确记录患者信息、不良反应发生情况及处理措施，剔除irAEs 描述不全及irAEs 因果关系无法判断的报道。由3 位研究者对文献进行独立筛选，其中2 位为该院负责临床药物不良反应上报工作并有5 年以上工作经验的临床药师，另外1 位为从事抗肿瘤药物专业工作10 余年的临床药师。研究者们独立筛选后进行交叉核对并讨论，最终确定纳入分析文献共29 篇，其中Cam引起重度血小板减少症的报道仅2 篇。其中，1 例为胃癌患者应用Cam 0.2g/次，每2 周给药1 次，用药第2 个周期的第2 天出现血小板下降，第5 天PLT 为13×109/L，应用甲泼尼龙琥珀酸钠治疗后无好转，于第2 次用药后第28 天死亡［10］；另1 例为胃癌患者应用Cam 0.2g/次，每21 天给药1 次，联合替吉奥口服20mg，第1～14 天每天给药2 次，以21 天为1 个周期，用药第6 个周期第6 天患者出现糖尿病酮症酸中毒、甲状腺功能指标异常合并严重血小板减少（PLT 为25×109/L），给予重组人白介素-11 皮下注射1.5mg/次，qd，第15 天PLT恢复至222×109/L［11］。2 例患者均未再继续应用Cam。结合本例患者，Cam 联合化疗可引起血小板重度减少，并可能引发出血等严重不良事件，提示临床应用Cam 的过程中需严密监测PLT 的变化。

ICI 引起中性粒细胞减少较为少见，未见Cam引起粒细胞缺乏的相关报道。有研究显示，替雷利珠单抗治疗淋巴瘤时，患者发生粒细胞减少的概率可达14.3%［12］，ICI 相关性中性粒细胞减少症目前尚缺乏特征性的诊断标准，需与其他病因导致的中性粒细胞减少症进行鉴别。目前报道的粒细胞减少相关irAEs 均为3～4 级，患者均停用ICI 并给予糖皮质激素联合重组人粒细胞刺激因子治疗，大多数患者的粒细胞在2 周左右恢复正常［13］。

3 小结

本例患者既往无中性粒细胞减少病史，经Cam联合化疗后第8 天出现Ⅳ度WBC 减少合并粒细胞缺乏、Ⅲ级血小板减少，考虑与Cam 及化疗药物相关，患者前期应用化疗药物期间未出现骨髓抑制的不良反应，提示临床应用Cam 的过程中需监测患者的血常规。

综上所述，应用Cam 联合化疗期间，需严密观察患者血小板、WBC 及中性粒细胞减少情况，若出现重度血小板减少，则需监测Hb 情况、观察有无出血的临床表现，粒细胞减少患者易并发感染，可经验性给予相关抗菌药物预防感染。