血清Tg、TgAb对甲状腺癌根治术联合131I治疗后随访期间复发/转移的评估价值*

谢磊， 柴凡， 鲍刚， 彭仕娇， 陈尧权， 代武宏， 张帆

（1.中国贵航集团三〇二医院 甲乳外科， 贵州 安顺 561000；2.重庆市人民医院 甲乳外科， 重庆 400020）

甲状腺癌是临床最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在各种恶性肿瘤中位居前列，近些年呈上升趋势，且发病年龄呈现年轻化趋势[1]。分化型甲状腺癌在甲状腺癌中占约90%，其主要类型为乳头状和滤泡状甲状腺癌。目前分化型甲状腺癌主要采用手术治疗，但仍有部分患者在甲状腺癌根治术后发生复发[2]。131I 治疗是通过I 释放的β 射线对肿瘤细胞直接产生杀伤作用，达到完全或部分清除病灶的效果，是清除残余甲状腺组织的有效方法[3]。多数分化型甲状腺癌患者经过手术及131I 治疗后均取得良好效果，但仍有部分患者出现复发或远处转移[4]。 近些年血清甲状腺球蛋白（Thyroglobulin, Tg）和甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibodies, TgAb）在甲状腺癌根治术后的检测中越来越受到关注[5]。本研究通过检测患者血清Tg、TgAb 水平，研究其对甲状腺癌根治术联合131I 治疗后随访期间复发/转移的评估价值，期望为临床分化型甲状腺癌患者的治疗和预后评估提供理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018 年6 月—2020 年6 月中国贵航集团三〇二医院收治的106 例分化型甲状腺癌患者的临床资料。患者年龄31～67 岁，平均（46.59±12.74）岁；男性28 例，女性78 例；体质量指数（body mass index, BMI）19～27 kg/m2，平均（23.61±2.82）kg/m2；病理类型滤泡状癌15 例、乳头状癌91 例；病灶侧别左侧55 例、右侧37 例、双侧14 例；原位肿瘤T 分期T2期34 例、T3期32 例、T4期40 例；手术方式双侧甲状腺全切86 例、患侧叶加峡部全切对侧叶近全切20 例。纳入标准：①年龄18～70 岁；②接受甲状腺癌根治术治疗，术后病理学确诊为分化型甲状腺癌；③能配合本研究完成后续随访；④手术方案为全切或近全切；⑤临床资料完整。排除标准：①无淋巴结转移的T1分期患者；②入组前已接受其他抗肿瘤治疗；③合并其他明确诊断的肿瘤；④妊娠或哺乳期妇女；⑤合并甲状腺功能亢进或减退；⑥合并其他影响血清Tg、TgAb 水平的疾病，如桥本甲状腺炎、毒性弥漫性甲状腺肿。患者经甲状腺癌根治术治疗后采用131I 清除残留甲状腺组织，以电话随访或患者来院复诊的形式进行定期随访，均随访24 个月，根据随访期间是否复发或转移分为复发转移组（21 例）和未复发转移组（85 例）。本研究经医院医学伦理委员会批准（批准号：2018-13），所有患者签署知情同意书。

1.2 观察指标

①临床资料：收集所有患者临床资料，包括年龄、性别构成、BMI、病理类型、病灶侧别、原位肿瘤T分期、手术方式、残余甲状腺质量。②131I 治疗情况：记录患者甲状腺癌根治术至131I 治疗时间、首次131I治疗剂量、131I 治疗次数、24 h 摄131I 率；③血清学指标：131I 治疗后，采用酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay, ELISA）检测血清促甲状腺激素（thyroid hormone, TSH）、Tg、TgAb 水平。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验；计数资料以构成比或（%）表示，比较用χ2检验；多因素分析采取非条件一般Logistic 回归模型；绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 甲状腺癌根治术联合131I 治疗后复发/转移的单因素分析

复发转移组与未复发转移组的原位肿瘤T4分期、手术方式为腺叶切除或近全切、残余甲状腺质量≥ 1 g、手术至I 治疗时间＞ 3 个月、24 h 摄I 率≤20%患者的占比，以及血清Tg、TgAb 水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；与未复发转移组相比，复发转移组原位肿瘤T4分期、手术方式为腺叶切除或近全切、残余甲状腺质量≥1 g、手术至131I 治疗时间＞ 3 个月、24 h 摄131I 率≤ 20%患者的占比均较高，复发转移组血清Tg、TgAb 水平均较高。两组年龄、性别构成、BMI、病理类型、病灶侧别、首次131I 治疗剂量、131I 治疗次数、血清TSH 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 甲状腺癌根治术联合131I治疗后复发或转移的单因素分析

2.2 血清Tg、TgAb检测对甲状腺癌根治术联合131I治疗后复发/转移的预测价值

ROC 曲线分析结果显示，血清Tg 预测甲状腺癌根治术联合131I 治疗后复发或转移的最佳截断值为1.674 µg/L、AUC 为0.803（95% CI：0.721，0.884）、敏感性为81.1%（95% CI：0.724，0.898）、特异性为63.8%（95% CI：0.585，0.691）；血清TgAb 预测甲状腺癌根治术联合131I 治疗后复发或转移的最佳截断值为44.193 IU/mL、AUC 为0.911（95% CI：0.859，0.963）、敏感性为89.2%（95% CI：0.813，0.971）、特异性为72.5%（95% CI：0.674，0.774）。见表2。血清Tg、TgAb 水平预测甲状腺癌根治术联合131I 治疗后复发或转移的ROC 曲线见图1。

图1 血清Tg、TgAb水平及风险因素预测模型预测甲状腺癌根治术联合131I治疗后复发或转移的ROC曲线

表2 血清Tg、TgAb水平对甲状腺癌根治术联合131I治疗后复发或转移的效能分析

2.3 甲状腺癌根治术联合131I治疗后复发或转移的多因素一般Logistic回归分析

以随访期间是否复发或转移为因变量，以单因素分析中差异有统计学意义（P＜0.05）的变量为自变量（变量赋值见表3）进行多因素非条件一般Logistic 回归分析，结果显示，原位肿瘤T4分期[=2.916（95% CI：1.325，6.417）]、腺叶切除或近全切[=3.243（95% CI：2.174，4.838）]、残余甲状腺质量≥ 10 g[=1.835（95% CI：1.514，2.224）]、手术至131I 治疗时间＞ 3 个月[O^R =1.962（95% CI：1.371，2.808）]、24 h 摄131I 率≤ 20%[=2.638（95% CI：1.219，5.709）]、血清Tg ≥ 1.674 µg/L[=2.503（95% CI：1.430，4.360）]、血清TgAb ≥ 44.193 IU/mL[=2.944（95% CI：2.016，4.299）]可能是甲状腺癌根治术联合131I 治疗后复发或转移的危险因素（P＜0.05）。见表4。

表3 量化赋值表

表4 甲状腺癌根治术联合131I治疗后复发或转移的多因素非条件Logistic一般回归分析参数

2.4 风险因素预测模型预测甲状腺癌根治术联合131I治疗后复发/转移的ROC效能分析

根据多因素一般Logistic 回归性分析结果，将原位肿瘤分期、手术方式、残余甲状腺质量、手术至I治疗时间、24 h 摄131I 率、Tg、TgAb 纳入风险因素预测模型，Logit（P）=-1.537+1.070X1+1.176X2+0.607X3+0.674X4+0.970X5+0.917X6+1.080X7（X1：原位肿瘤T 分期；X2：手术方式；X3：残余甲状腺质量；X4：手术至131I 治疗时间；X5：24 h 摄131I 率；X6：血清Tg；X7：血清TgAb）。经ROC 曲线分析，风险因素预测模型预测甲状腺癌根治术+131I 治疗后复发或转移的AUC 为0.961（95% CI：0.935，0.987），Sb=0.010，临界值为73.162，敏感性为91.9%（95% CI：0.863，0.957），特异性为88.2%（95% CI：0.845，0.922）。风险因素预测模型的ROC 曲线下面积、敏感性及特异性均优于各项指标单独预测，风险因素预测模型预测甲状腺癌根治术+131I 治疗后复发或转移的ROC 曲线见图1。

3 讨论

甲状腺癌根治术联合131I 治疗甲状腺癌是目前最有效的治疗方法，由于分化型甲状腺癌具有侵袭、转移的特点，131I 治疗后的随访备受关注[6]。血清指标Tg、TgAb 近些年广泛见于分化型甲状腺癌疗效和预后评估的研究中，Tg 是一种糖蛋白，主要由甲状腺上皮细胞产生，若Tg 处于较高水平则提示机体可能存在甲状腺肿瘤复发或转移，与全身131I 扫描相比，其准确性更高[7]。TgAb 在甲状腺的自身免疫中是一种特异性指标，既往研究将其作为分化型甲状腺癌的肿瘤标志物，检测TgAb 水平有利于监测手术治疗后患者的病情[8]。

本研究通过非条件一般Logistic 回归模型分析原位肿瘤T 分期、手术方式、残余甲状腺质量、手术至131I 治疗时间、24 h 摄131I 率可能是甲状腺癌根治术联合131I 治疗后复发/转移的危险因素。T 分期越高提示复发或转移的风险越高，对于肿瘤短期内远处转移具有较好的预测价值，这与既往研究相符[9]。手术方法不同，其术后残余的甲状腺质量有一定差异，与单侧腺叶切除相比，腺叶切除或近全切的术后残余甲状腺质量较小，甲状腺残留量越少，进行131I 清甲时的成功率越高，因此手术方法对131I 治疗效果影响较大，这与赵乌云等研究结果一致[10]。此外，摄131I 率也主要受残余甲状腺质量影响，残余甲状腺质量较大也会影响24 h 摄131I 率[11]。

本研究通过ROC 曲线分析血清Tg、TgAb 对甲状腺癌根治术联合131I 治疗后复发/转移的影响，结果显示，血清Tg、TgAb 的ROC 曲线下面积分别为0.803、0.911，均有较好的预测价值。由于分化型甲状腺癌细胞仍然具有完全或部分甲状腺生理功能，因此其依旧能合成分泌Tg，在131I 治疗后可通过检测血清Tg 评估甲状腺残余组织[12]。国外研究显示[13]，血清Tg 处于高水平提示分化型甲状腺癌发生，并且在肿瘤复发/转移的评估中Tg 也具有一定评估价值。TgAb 也属于免疫球蛋白G，其不仅是分化型甲状腺癌的肿瘤标志物，也是评估肿瘤复发的重要指标[14]。TgAb 产生于免疫过程中，是甲状自身抗体，其具有细胞毒性作用，能直接损害甲状腺细胞，从而诱发甲状腺癌[15]。一方面，TgAb 水平的异常升高能够促进淋巴结转移，从而加速手术后微小病灶的淋巴扩散，导致肿瘤复发的风险升高[16]。另一方面，TgAb 水平升高导致机体对碘的敏感性减弱，病灶摄取的131I 剂量降低，从而对治疗效果造成不利影响，导致术后复发[17]。另外，TgAb 水平的升高能够引起钠碘转运体水平下调，能够间接地反映颈部淋巴结和远处转移病灶的情况，从而帮助预测肿瘤的复发风险，也可为临床制定后续治疗方案和随访计划提供参考依据[18]。

综上所述，原位肿瘤T 分期、手术方式、残余甲状腺质量、手术至131I 治疗时间、24 h 摄131I 率等可能是甲状腺癌根治术联合131I 治疗后复发/转移的危险因素，血清Tg、TgAb 水平对复发/转移病灶具有较好的预测价值，通过建立风险因素预测模型可进一步提高预测价值。