中药复方制剂的规范化及国际化的思考

◎ 中国工程院院士、暨南大学教授 姚新生

中医药学是我国传统医学知识体系，具有系统的理论与实践经验。中药复方是中医防治疾病的主要手段，是中医理法方药有机统一的体现，也是中华优秀文化传承的载体；依据辨证论治的思想，通过调节和恢复机体生理功能的平衡发挥防治疾病的作用。数千年来，中医药在防病治病的过程中积累了数以万计的中药复方，并形成系统的理论体系，是历代医家实践经验的结晶和宝贵的知识财富，蕴含了许多防治疾病的先进理念和深刻的科学内涵，与目前现代医学防治疾病的理念，如系统生物学、网络药理学、个体（个性）化治疗等均有相通之处。

中药复方防治疾病立足“整体观”，在辨证审因的基础上，按照“君、臣、佐、使”的原则选择合适的药物配伍，通过方中各味药物的配合与协同，发挥治疗作用。中药复方不仅体现了多靶点、多环节、整体调节恢复平衡的治疗理念，也充分考虑了单味药可能产生的不良反应，具有明显的特色和优势。在心脑血管疾病、代谢性疾病、神经退行性疾病等多因素复杂性慢性疾病的临床治疗中，中药复方制剂的使用十分广泛，充分说明了中药复方配伍的科学性和独特的临床价值。

由于文化差异，西方国家很难理解中医药文明。中西方文化及医学理论体系的差异是中药国际化面临技术壁垒的根源之一，也是中药走出去的最大障碍之一。西药是在现代医学理论指导下，针对疾病或症状的某个病理过程进行研究开发的，其大都是单一化学成分，作用靶点和机制明确，用量精确，不良反应明了。但是，中药（复方）是在中医理论指导下，针对疾病发生与发展过程中表现出来的“证”，按照“理、法、方、药”和“君、臣、佐、使”等理论配伍组成，其所含的化学成分复杂多样，作用机制大多尚不清楚，疗效评价体系也与西药显著不同。

中、西药物的疗效评价需要在相互沟通和协调的基础上，建立起基于现代科学和医药理论，融合传统中医药特色和特点的现代疗效评价体系。首先，中西药物的疗效评价基于不同的医学理论体系：中药是对证治疗，是通过对机体的整体调节而改善多种相关症状的；而西药有明确的适应证，偏重于对具体病症的改善和治疗。其次，西药的研发路径是从临床前到临床，而中药多来自长期的医疗实践。虽然，目前中药（复方）的现代临床前研究数据较为欠缺，但已经积累了不少人用经验，其有效性和安全性得到一定的评价。再次，西药有明确的有效成分，靶点和作用机制非常明确；而中药成分复杂，阐明有效成分及其作用靶点乃至成分之间的相互作用难度很大。迄今，传统中药产品的功效及安全性评价工作多停留在经验医学的临床观察阶段，其对广大患者人群的功效及安全保障的普遍适用性缺乏按照现代循证医学原则(EBM，即“双盲对照、随机分组、多中心观察”）提供的临床试验依据。近年来，尽管我国多种科技计划支持符合中药特点的药效评价技术研究及动物模型的建立，也建立了23 个国家中医临床研究机构（GCP），开展中药临床疗效评价技术研究及中药新药多中心临床研究，但是问题尚未得到根本解决，与欧美等发达国家开展中药复方评价与多边认可还有一定差距。

目前，美国FDA 等发达国家药管机构对中药新药的注册管理是基于现代医学理论，基本按照西药标准设置准入条件，要求中药包括复方中药的化学成分或组分要明晰，临床前药效和作用机制及临床疗效是在现代医学理论指导下运用现代评价技术、动物模型或患者及指标体系进行评价。这些要求与中药复方制剂的特点不相符合，与中医治疗疾病以“证”为主的病机制论和疗效判断方法不符，也不能真实反映中药的临床效果。由于中医“证”的生物学基础尚未用现代医学理论作出科学的解释，中药治疗现代疾病的临床适应证定位不明确，中药具有优势的临床药效特点，但临床价值不突出。因此，参照西药标准制定的中药新药准入体系使中药发展陷入尴尬境地之中。

中药复方药物的质量表征和控制，也是制约中药产品走向世界的关键环节之一。主要表现在两个方面：一是中药复方药物的有效成分不甚明确，或虽主要有效成分明确但不全面，难以有针对性地制定质控指标；二是即使主要有效成分明确，但中药复方药物的药效是由多个组方药味共同作用的结果，并不是一类或几类有效成分的作用结果，故仅以一种或几种成分的含量作为中药复方药物的质控指标也难以全面反映复方药物的药效。从药理学角度看，部分被证明具有药效的化学成分，当其含量低到难以达到其最低药效浓度时，也是不会发挥药效作用的。中药的药效不会是所有成分均发挥直接作用的结果，只有达到最低药效剂量的那些成分才可能发挥药效作用；另一方面，由于各成分间存在物理、化学及生物学作用，那些所谓的“无效成分”也可能会在不同程度上对中药复方药物药效成分的吸收、代谢、分布和药理学作用产生影响，从而对药效产生影响。因此，中药复方药物的质量表征和控制也必然要求反映和体现其全部物质组成属性，研究建立适合中药复方制剂特点的质量表征和控制方法及标准，对中药复方制剂国际化至关重要。

中药复方药效物质基础研究是一项系统工程，目前尚难以对一个中药复方的药效物质基础进行全面和科学的阐述及表达，药理和药效模型的全面建立并应用于中药药效成分的评价也就更复杂。近年来，我国学者结合中药复方多成分、多靶点的特点，建立和采用多组分分析的方法、动态可视化技术及组学和信息学等研究方法，对部分中药复方制剂的药效物质基础和作用机制的研究方法进行有意义的探索，也取得明显的进展。但是，这些研究成果仍处于研究阶段，尚未在新药审批等领域获得认可。

综上，中药复方药物的国际化发展关系到国家利益，对我国的中医药事业发展具有重大影响，是重大战略性问题。为此，提出几点建议：1、将中药复方药物国际化发展纳入国家战略，建立由政府主导及多部门分工负责、密切合作的协同推进机制；加强与相关国际组织及发达国家药管部门等的交流与合作，为中药复方药物打入国际市场创造有利的政策环境。2、启动“中药复方药物国际化发展专项计划”，以中药复方药物国际注册为目标，针对制约中药复方产品研发链和产业链上存在的关键科学问题和技术瓶颈及国际化注册中的薄弱环节开展研究和相关工作。主要内容：①中药复方大品种国际注册研究；②中药复方药效物质基础和作用机制研究；③中间体及制剂质量控制技术与标准建立；④中药复方药物临床疗效评价体系建立与完善。3、构建国际认可的中药复方药物质量标准，遴选基础好的中药复方药物作为示范研究的对象，组织国内优势机构，开展质量标准及质控方法的研究，并加强国际合作，与相关国际组织、药品质量管理部门等进行沟通、交流和协商，力争能够共同制定标准。4、强化中药复方知识产权保护战略，针对中药的特点，注重知识产权保护的整体性，对现行的相关法律进行调整，促进法律法规之间的协调运作，适时出台专门的中药知识产权保护法律法规，并通过加强相关研究工作、成立专门的行业协会完善相应的保护制度，形成反映中医药特点和规律的知识产权保护体系。5、建立和完善相关激励和优惠政策，研究制定多个方面的激励和优惠政策，如减税、贷款、融资、专利补偿等，鼓励企业加大对中药复方药物国际化研究和注册的投入，并联合科研院所和高校开展相关研究。此外，积极鼓励和支持开展国际合作，一方面通过设立国际合作项目，支持国际合作研究和注册；另一方面通过制定更加优惠的政策，促进国际合作研究和注册。