医用分子筛制氧设备质量控制要点及对策分析

李国勇，肖杰，任希力，杨阳，马素华，夏文龙

山东省食品药品审评查验中心，山东 济南 250014

引言

医用氧气是一种特殊的医用产品，直接关系到患者的治疗效果和生存状况，广泛应用于心脑血管疾病、呼吸系统疾病的治疗及重症急救等领域。特别是针对有严重呼吸窘迫和呼吸困难症状的患者，医用氧气已成为重要的治疗手段。世界卫生组织将制氧机列为应对呼吸系统病毒感染的重要医疗器械，且列出了技术参数要求[1-2]。分子筛变压吸附制氧法具有简单方便、成本低、耗能少、易调控等特点，已成为临床用氧的重要制备方式。国家药品监督管理局数据库统计，2022 年12 月在有效期内的分子筛制氧设备注册证约有365 个，其中小型分子筛制氧机有240 个，主要分布在广东、山东、江苏、辽宁等省份[3]。但部分产品在使用中仍存在问题，如氧浓度过低、杂质含量过高、输出流量不稳定等[4-6]，给患者治疗带来很大隐患。基于此，本文旨在对医用分子筛制氧设备的主要质量控制点进行详细阐述，分析影响因素，提出对应措施，以期为该类产品的设计生产、注册审批、日常监管提供一定的参考依据。

1 产品概况

1.1 产品类别

依据《医疗器械分类目录》[7]，医用分子筛制氧设备为二类医疗器械，主要用于生产富氧空气（93%氧），按临床适用范围向患者供氧。医用分子筛制氧设备分为大型医用分子筛制氧系统和小型医用分子筛制氧机，两者的主要差异为是否采用医用气体管道进行供氧。

1.2 结构组成及工作原理

医用分子筛制氧设备通常由空气压缩机、冷却干燥装置、分子筛制氧系统（吸附塔）、过滤器、储氧罐、电磁阀、控制系统、报警系统等组成。小型医用分子筛制氧机有的还有鼻氧管、氧气面罩、湿化装置等附件。产品具体工作过程如下：空气经过滤器后，进入压缩机升压，冷却干燥后，进入空气储罐。可编程逻辑控制器（Programmable Logic Controller，PLC ）控制电磁阀使空气交替进入不同吸附塔中，氮气、水分、部分二氧化碳被吸附，高浓度氧气在吸附塔顶部被聚集后进入氧气储罐，再经除异味、除尘过滤器和除菌过滤器过滤即获得洁净的氧气，解吸后的富氮气体经消声器后排出（图1）。变压吸附工艺一般包括加压吸附、均压、降压解吸、反吹冲洗等过程。

图1 产品结构示意图

2 质量控制要点研究

医用分子筛制氧设备的质量控制要点应根据与产品有效性、安全性相关的主要因素进行确定，《医疗器械监督管理条例》[8]明确二类医疗器械具有中度风险，需要严格控制管理以保证其安全、有效；应符合强制性国家标准、强制性行业标准以及产品技术要求。

2.1 产品适用标准和基本性能

医用分子筛制备的富氧空气与深冷法制备的医用氧在临床使用、法规监管上有显著差异[9]。医用氧气按药品进行管理，氧含量不低于99.5%，其质量应符合《中华人民共和国药典》（2020 年版二部）[10]，其监管应符合《药品管理法》[11]。国家食品药品监督管理总局《关于医用分子筛制氧相关问题的复函》[12]中明确了医用分子筛制氧产品的管理要求，医用分子筛制氧设备做为二类医疗器械管理；制备的富氧空气按药品监管，其质量应符合国家药典委员会制定的富氧空气标准（93%氧）。医用分子筛制氧设备的一般性能可参考YY/T0298-1998[13]，电气性能应符合GB 9706.1-2020[14]、YY 9706.102-2020[15]，报警系统应符合YY 9706.108-2021[16]，制备的氧气应符合WS1-XG-008-2012[17]的要求。大型分子筛还应符合YY 1468-2016[18]，小型分子筛还应符合YY 9706.269-2021[19]、YY 9706.111-2021[20]。其中GB 9706.1-2020[14]增加了基本性能、防火、可用性、机械安全、预期使用寿命、风险管理等方面的内容。

据国家药品监督管理局数据库进行统计，自2017 年至今，制氧机的国家监督抽检中，共有8 个批次的不合格公告，涉及44 个产品，其中氧浓度不符合的产品有13 个，噪声不符合的有16 个，出口压力不符合的有8个，输入功率不符合的6 个，电气安全不符合的有4 个。非性能指标不符合的有6 个批次，主要为产品外部标识标注不符合标准。经统计，2017 年至今，制氧机相关的召回事件共有19 起。均为主动召回，召回级别为三级，召回原因主要为氧浓度、噪声、电气安全、外部标识等。抽检产品和召回产品均为小型分子筛制氧设备，抽检依据为强制性国家标准、强制性行业标准及产品技术要求，抽检指标未涉及富氧空气的理化指标[21]。

产品的基本性能是质量控制的主要指标。基本性能是产品的必要性能，若丧失或降低限制，会导致不可接受的风险，可以通过专用安全标准或风险管理来确定。产品的基本性能是GB 9706.1-2020[14]新增的重要内容，需在产品性能检验和电磁兼容检验中进行验证。小型分子筛制氧机的基本性能在YY 9706.269-2021[19]的201.4.3 条款中进行了明确[20]，如单一故障下的浓度的准确性、流量的准确性、报警状态等。YY 9706.269-2021[19]中删除了噪声应小于60 dB 的强制要求，也未将噪声列入基本性能。另外，氧气的理化指标（洁净度）是医用氧气与工业氧气之间的主要差异，也是产品校准规范JJF 1891-2021[22]中的重要指标，对临床使用具有重要意义。因此，综合产品的主要风险和基本性能，本文将产品的氧浓度、氧气洁净度、稳定性以及高海拔下的性能、家用要求、电气安全性明确为产品的主要质量控制点。

2.2 氧浓度

氧浓度是医用分子筛制氧设备最重要的指标之一，产品标准中要求分子筛制氧的氧浓度应为93%±3%。分子筛制氧的氧浓度与吸附塔的结构、尺寸、数量，吸附剂的类型、填装量以及吸附参数、气体流量、大气气压、工作温度等多种因素有关[23]。如吸附时间过短，吸附不完全；吸附时间过长，会造成吸附饱和，多余的氮气不能吸附，会使氧浓度下降。均压时间过短，吸附压力上升慢，产氧量小；均压时间过长，进气压力升高，氮气不能被分子筛充分吸附，也会使氧浓度下降。产品气流量过高，氮气吸附不充分[24-25]；产品气流量过低，可能会造成高纯度氧气的回流，同样都会使氧浓度下降[26]。分子筛老化也会造成氧浓度下降，尤其是当分子筛的装填不实，板卡没有压紧时，可能会引起分子筛颗粒的频繁移动，当气流方向会发生变化时，很容易使分子筛颗粒处于沸腾状态，极易引起分子筛粉化[24-25]，大大降低分子筛使用寿命。

氧浓度的对策分析如下：① 吸附塔的设计应与空气压缩机的额定容积相匹配，应经计算验证。② 输出氧浓度与输出流量、大气压力、工作电压、温度湿度以及吸附时间、均压时间等多种因素相关，不是简单的线性关系。产品验证时应分别在最大额定流量、1 L/min或最小离散流量、最低和最高大气压力、最小额定电压85%、最大额定电压的110%、最低和最高工作温度等条件下，输出氧气浓度进行验证。③ 工作一段时间后，分子筛必然会出现粉化、吸附性能下降的现象，应定期进行维护、更换。④ 产品应具有氧浓度过低报警功能，小型分子筛制氧机当浓度低于82%前，必须激活报警。此外还应注意，大型分子筛制氧系统，报警值可根据临床需要设置。

2.3 氧气洁净度

氧气中的杂质对患者和医疗设备都会带来很大的危害，甚至会造成患者中毒，必须进行过滤控制。氧气中的杂质主要来源于空气，油分主要来源于有油空气压缩机，分子筛的粉化也会导致一些杂质颗粒物进入到产品氧气中。YY/T 0298-1998[13]、WS1-XG-008-2012[17]、GB 8982-2009[27]均对医用氧气中杂质提出了明确要求，如表1 所示，指标虽有差异，但不能低于国家食品药品监督管理总局《关于医用分子筛制氧相关问题的复函》[12]中的要求。

表1 不同标准中对医用氧气中杂质的要求

洁净度的对策分析：① 压缩机进气口应配备进气过滤器，以过滤油污、粉尘等。② 分子筛后级应配置过滤装置，过滤大于1.0 μm 的颗粒，YY 9706.269-2021[19]、YY 1468-2016[18]中要求颗粒物达到ISO 级别5 的水平。③ 气体过滤系统的末级可配置细菌过滤器，过滤花粉、孢子粉等致敏原。细菌过滤器的过滤精度为达0.01～0.20 μm，过滤器需定期维护，更换滤芯，以防阻力过大，影响真空泵的流量和效率。④ 应选用无油空气压缩机，若不是全无油压缩机时，应配置活性炭过滤器，以过滤油蒸汽、消除异味。⑤ 与氧气接触或可能接触的部件应脱脂处理，如阀门、管道等，应定期对管道内表面进行清洁、消毒，清除杂质。

2.4 氧气中水分含量

分子筛对水分非常敏感，即使吸附少量的水分也会显著降低分子筛的吸附能力[28]。产品气中的水分还能通过供气管路进入到麻醉机、呼吸机等终端设备，影响其性能。在低温环境下，氧气中的水分可能会析出、结冰，堵塞管道，影响正常供气。钢瓶、管道内长期存在水分，会引起内部腐蚀，细菌滋生，有害物质数量急剧增加[28-29]。不同标准中对水分的要求无明显差异，具体如表1 所示。

水分含量的对策分析：① 大型分子筛系统中应配置冷干机，冷干机性能应与压缩机的排气流量和排气压力相匹配。② 小型分子筛制氧机因受体积、成本影响，一般很少装配冷凝器件。有的产品会安装冷凝管或在吸附塔底部装填活性氧化铝，用于脱除水分。氧化铝和分子筛活化时，可以适当提高活化温度，利用解吸水分。③ 小型分子筛制氧机不使有医用管道，而且患者在吸氧时还需要进行湿化，因此小型分子筛制氧机的水分含量要求值得商榷。

2.5 氧流量稳定性

氧流量与临床治疗密切相关，必须保证产品氧气流量的稳定性，如新型冠状病毒感染重症患者，氧流量应为5 L/min 以上[1]；轻度呼吸系统疾病可能3 L/min 左右即可。氧流量的稳定性通常用出口压力和输出流量来表示。进气量是影响制氧量的主要因素，通常根据最大制氧量来计算进气量的需求，进气压力上下限范围过大，输出氧流量波动大；太窄不利于变频调速系统的稳定运行。使用中如果需求量超出最大制氧量，也必然会造成流量、浓度的波动。另外，分子筛制氧设备通常采用两个或以上的分子筛吸附塔交替进行工作，吸附压力是周期变化的，产品气的流量和含氧量必然会出现一定波动。

氧流量稳定性的对策分析：① 为保证产品气出口压力、流量的稳定性，应设置氧气储气罐。制备的氧气先输送到储气罐中充分混合，再以稳定的压力、流量向用户输出。储气罐越大，其平衡压力和流量的能力就越强，但也占用更多空间和材料。一些便携式制氧机为了携带的方便性，储气罐容量较小，氧流量的稳定性就可能较差。② 产品技术要求中应明确输出氧气的流量范围，应配备流量指示器，对流量的准确性进行监测。流量计的测量示值误差应在10%或200 mL/min 内，检验时至少应对最大额定流量的20%、50%、100%流量点进行验证。③ 小型分子筛应具有流量调节装置，可根据需求输出不同的流量。大型分子筛制氧系统，需与中心供氧系统配合使用，经管道分配到不同的临床终端。GB 50571-2012[30]规定了不同临床终端的额定压力、典型使用流量。当超压或欠压时应启动报警。④ 有的产品还具有节氧功能，呼吸脉冲供氧是节氧最常见的方式之一，即通过微动差压开关准确检测人体呼吸频率，实现吸气时供氧，呼气时停止供氧，耗氧量仅为连续供氧的1/6[31]，有效提高了氧气利用率。应在性能指标中明确不同呼吸频率下对应的供氧流量、氧气浓度，并对其准确性进行验证，如模拟呼吸频率20 次/min，触发的最大供氧流量等。应在软件描述文档中，明确软件的控制算法，提供软件的验证报告[32]。

2.6 高海拔下的性能分析

海拔每升高1000 m，大气压力会降低11%～12%，通常认为气压低于86 kPa 时为高原环境[33-34]，见表2。大气压力决定了制氧系统的空气供应量和吸附塔的工作压力。吸附压力降低，吸附容量减小，产氧浓度和产氧流量也随之降低。但外界空气压力降低，分子筛的解吸压力也随之减小，有利于分子筛的解吸[33-34]。

表2 海拔高度与大气压力、防护系数的关系

高海拔下的对策分析：① 若产品声称可用于高海拔，应进行高海拔下性能的验证，并明确可适用的最高海拔。若氧流量随气压降低而变化，应在产品技术要求中明确流量与气压之间的对应表或对应曲线，并进行验证。② 压缩机选型时应考虑“海拔修正系数”。可选用可调排量的变频式压缩机，通过调节工作频率来控制排气量。低气压下散热性能下降，压缩机选项时还应考虑散热因素。③ 大气压力降低，适当提升分子筛吸附时间、均压时间，有利于提高产品氧浓度和流量。应提供不同大气压力下氧浓度随吸附时间、均压时间的变化曲线，并进行验证。④ 电气性能应考虑高海拔影响。海拔升高，大气压力降低，散热性能下降，电气绝缘性能下降，防护距离增加，系数如表2 所示。⑤ 目前医疗器械检验机构尚无法模拟高原环境试验，高原环境下的性能测试应到高海拔地区进行现场试验。

2.7 家用的特殊要求

医用小型分子筛制氧机可用于家用，即可在非医疗环境中由非专业人士使用，产品的性能、可用性、质量控制等方面都应有相应设计，满足其特殊性。

家用的特殊要求的对策分析：① 产品性能的特殊要求。产品应符合YY 9706.111-2021[20]的要求，如在标称电压80%～110%范围内应能正常工作，电磁兼容应符合Ⅰ组B 类的要求等。产品应具有自检功能、异常状态报警功能，如开机浓度异常、使用中氧浓度过低、电源故障、内部电源电量低等。若采用电池供电，应明确电池的持续工作时间，使用风险。② 产品可用性的特殊设计。可用性用于验证人机交互的有效性、效率、易学度、满意度，可用性工程与风险管理互为输入、密切相关。家用环境下可用性应对非专业人士在实际场景下的使用能力进行评估，验证非专业人士是否可以仅凭说明书中提供的使用方法完成操作[35-36]。代表性研究人群应选择不同背景、教育水平和年龄组的个人。产品的操作应简单、易用，产品的标识、标记、说明书等随附文件应充分且易于阅读。可通过检查可用性工程过程的结果来检验是否符合要求。③ 产品质量控制的特殊要求。说明书中应详细说明使用中质量的控制方法，如利用鼻氧管等附件对气流进行测试验证是否漏气，对报警信号的有效性进行定期测试，过滤器的更换方法和更换周期。外部标识应有禁止吸烟、禁止烟火、未经授权人员不得拆卸调节孔盖等警告提示，降低错误使用导致的风险。

2.8 电气安全风险

与制氧设备特性相关的电气风险主要关注以下几点：① 因富氧气体具有高助燃性，遇到明火或高温下极易发生火灾事故。GB 9706.1-2020[14]中也增加了富氧环境下的防火要求，对着火风险、外部排气、电气连接、单一故障状态都提出了相应要求，产品检验时应注意标准的符合性。② 与富氧气体可能接触的电器元件、电源插头，建议采用防爆处理，对可产生电火花的元件应进行封闭处理，电源插头的剩余电压或能量应在标准允许的范围内。③ 产品金属部件容易积累电荷，形成感应电动势，医用气体与病患直接接触，一旦与人员接触，容易被电击。设备必须可靠接地，且接地电阻应≤10 Ω。④ 压缩机的启动电压一般大于产品工作电压，在电磁兼容的电压暂降试验中，可能会出现主机启动工作而压缩机不能启动的现象，应合理设计压缩机启动方式，并进行验证。

3 讨论与结论

目前关于医用分子筛制氧设备质量控制的研究多集中于产品的设计开发，而面向产品质量监管的研究相对较少。刘玉红[4]对分子筛制氧的氧浓度符合标准、临床使用范围、维护成本等进行了研究，提出了相应控制措施。郝香欣等[28]、黎志雄等[29]分析了水分对分子筛制氧质量的影响。肖燕萍等[5]依据2015 年国家局对分子筛制氧设备的调研情况，分析了部分产品不符合YY/T 0298-1998[13]原因。田涛等[26]介绍了国内外医用分子筛制氧设备的标准和管理状况，并对富氧空气的理化指标和检验方法进行了研究，指出了原标准中检验方法的不足。近年来，脉冲供养、高原制氧成为研究的热点，部分产品也上市应用。对小型分子筛制氧的吸附时间、均压时间、吸附压力等主要工艺参数进行了研究。孙靖濛等[31]对便携式制氧的脉冲供养系统的供养管路、控制软件进行了研究。此外大量研究者对不同海拔高度自适应分子筛制氧设备的设计进行了研究[32-34]。

近年来，制氧机设备的法规、标准发生了很大变化。尤其是2023 年起，至少5 项与制氧设备基本性能、基本安全相关的强制性标准将陆续实施。本文对2017 年以来制氧设备在国家监督抽检、产品召回中的不合格项目进行统计分析，明确了产品的主要风险点。通过对产品适用新标准的分析，明确了产品的基本性能。然后对氧浓度、洁净度、稳定性以及高海拔下的性能、家用特殊性、电气安全等主要质量控制点进行了详细分析，明确了主要影响因素以及标准中的要求，并结合注册审评、现场检查的工作实践提出了相应的控制措施，以规范产品质量，符合法规、标准的基本要求。

随着相关技术的进步，已有产品通过采用两级分子筛过滤，实现制备99.5%以上浓度的氧气；部分产品具有药物雾化功能，且还带有吸氧面罩等附件，未来将对这些新产品、新功能的质量控制等进行深入研究。